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The
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DOENÇA CELÍACA - PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA RELACIONADA AO ANTÍGENO DE HISTOCOMPATIBILIDADE
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Marcela Duarte de Sillos 1& Ulysses Fagundes Neto2 Disciplina de Gastroenterologia 1 Especializanda em Gastroenterologia
Pediátrica |
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INTRODUÇÃO A doença celíaca (DC) é uma intolerância permanente ao glúten, caracterizada por atrofia total ou subtotal do intestino delgado proximal e conseqüente má absorção de alimentos, em indivíduos geneticamente susceptíveis. A expressão da doença celíaca (DC) está relacionada à interação de fatores: genéticos, imunológicos e ambientais (glúten)21. Cada fator genético de risco, separadamente, pode ser freqüente na população geral e a patologia intestinal deve-se à combinação de alguns desses fatores e suas interações com fatores ambientais5. A existência de amplo espectro de estágios patológicos observados na DC (vide figura 1) é compatível com uma natureza poligênica, já que diferentes genes de susceptibilidade podem contribuir nos diferentes estágios para o desenvolvimento final da doença24.
Fig.1- O iceberg da doença celíaca e o espectro de sensibilidade ao glúten16. Retirado de“Coeliac disease” Mäki M, Collin P. Lancet 1997; 349: 1755-59. PREDISPOSIÇÃO GENÉTICA Evidências da influência de fatores genéticos na susceptibilidade à DC:
PREVALÊNCIA ENTRE FAMILIARES A prevalência da DC entre familiares de primeiro grau varia de 1 a 18%9,16. Essa grande variação da prevalência entre os familiares pode resultar não somente da heterogeneidade genética e ambiental entre as populações, como também do critério diagnóstico utilizado nos casos estudados3. Kotze e cols.12, em estudo com 115 familiares de primeiro grau de 39 pacientes celíacos (2 a 75 anos) e 126 controles (1 a 17 anos), encontraram 18 familiares com anticorpo antiendomísio positivo (15,6%), e 1 controle positivo (0,8%). Dos 18 familiares positivos, apenas sete foram submetidos à biópsia duodenal: um apresentava atrofia vilositária total e dois deles, aumento dos linfócitos intra-epiteliais. CONCORDÂNCIA ENTRE GÊMEOS Greco e cols. 7 , com o objetivo de avaliar a taxa de concordância para DC entre gêmeos, estudaram 47 nos quais pelo menos um era celíaco e encontraram:
A concordância incompleta entre os pares de gêmeos monozigóticos sugere que fatores ambientais adicionais estejam envolvidos na patogênese da doença. Em outros estudos, o seguimento ainda é insuficiente para que se possa assegurar que a doença não se desenvolverá em estágio mais tardio3,7,16. GENES HLA E NÃO-HLA Na predisposição genética à DC estão envolvidos:
Os produtos desses dois grupos de genes estão envolvidos na modulação da resposta imune ao glúten3,15 . Alguns estudos têm buscado avaliar a contribuição dos genes da região HLA3, 6 e não-HLA2,11 para o risco familiar da DC. De acordo com Bevan e cols., tais genes poderiam agir, teoricamente, de forma aditiva ou multiplicativa em conjunto com HLA. A identificação de genes de susceptibilidade verdadeira à DC é ainda dificultada pela presença de outros genes que atuariam como marcadores de genes vizinhos. O COMPLEXO GÊNICO HLA As moléculas HLA são codificadas por genes reunidos em um fragmento de 4.106 bases no braço curto do cromossomo 6 (vide figura 2), denominado complexo de antígenos leucocitários humanos (HLA). Cerca de 40% dos genes desse complexo relacionam-se à resposta imune. É a região mais polimórfica do genoma humano, com cerca de 1500 alelos identificados até hoje. A maioria dos loci é polimórfica. São reconhecidas três regiões:
Fig.2- O cromossomo 6 e a região HLA. MOLÉCULAS HLA CLASSE II As moléculas HLA são heterodímeros (glicopeptídeos) formados por duas cadeias protéicas: uma cadeia pesada (alfa) e uma cadeia leve (beta). Configuram-se como um receptor (fechadura) ao qual pode unir-se um peptídeo (chave), sendo a região de maior polimorfismo (vide figura 3). Estão presentes na superfície dos linfócitos B, T e macrófagos. A função primária dessas moléculas é ligar-se a antígenos peptídicos e apresentá-los aos linfócitos T helper (CD4+). A capacidade de união ou afinidade desses peptídeos ao HLA determinará a imunogenicidade de um antígeno e a imunodominância da resposta. Heterodímeros DQ2 e DQ8 expressos na superfície das células apresentadoras de antígeno ligam-se aos peptídeos do glúten (vide figura 4).
Fig.3- As moléculas HLA: heterodímeros formados por duas cadeias protéicas, uma cadeia pesada (alfa) e uma cadeia leve (beta). Configuram-se como um receptor (fechadura) ao qual pode unir-se um peptídeo (chave).
Fig 4- Heterodímeros DQ2 e DQ8: expressos na superfície das células apresentadoras de antígeno ligam-se aos peptídeos do glúten9. Retirado de “Overview and pathogenesis of celiac disease” Kagnoff M F. Gastroenterology 2005; 128: S10-18 HLA E DOENÇA CELÍACA A primeira associação descrita entre DC e o sistema HLA foi com as moléculas de classe I, HLA-A1 e HLA-B8 em 197225. Na população brasileira, num estudo com pacientes da região sul, Kotze e Ferreira, detectaram o HLA-B8 em 71% dos pacientes celíacos, em comparação a 6% de indivíduos saudáveis da mesma área geográfica26. Mais tarde, essa correlação mostrou-se secundária à associação do haplótipo DR3/DQ2, que carrega o alelo que codifica B8 23. Atualmente, sabe-se que dentre as doenças complexas, essa é a de associação mais forte que ocorre com o sistema HLA, sendo que 95% dos casos de DC em população caucasóide estão ligados ao HLA-DQ2, versus 20 a 30% da população16. O heterodímero HLA-DQ2 é codificado pelos alelos DQB1*0201 e DQA1*0501, geralmente em associação com o haplótipo extendido HLA-A1-B8-DR323. A maioria dos pacientes DQ2 negativos (<5%) é carreadora do heterodímero DQ8 (DQA1*0301, DQB1*0302), e está associada ao haplótipo DR4 (DRB1*04)23. No Chile, Pérez-Bravo e cols.20 estudaram a distribuição dos alelos DQA1* e DQB1* em 62 pacientes celíacos e 124 controles e evidenciou predomínio do haplótipo DQ8 (DQA1*0301-DQB1*0302) nos pacientes celíacos (25,8% x 12,9% no grupo controle). Os paciente DQ2 e DQ8 negativos podem portar pelo menos um dos alelos de DQ2 em separado, ou seja, DQA1*0501 ou DQB1*02. Estão descritos poucos casos em que ambos alelos de risco estão ausentes1. Em países como o Japão, onde a DC é rara, a freqüência dos alelos DQB1*0201 e DQA1*0501 é baixa9. Apesar de 25% a 30% da população geral ser portadora de alelos que codificam o heterodímero DQ2, sabe-se que apenas uma pequena proporção desses indivíduos desenvolve a DC, como exemplificado no diagrama de Venn (vide figura 5) 9,16:
Fig 5 - Diagrama de Venn9. Retirado de “Overview and pathogenesis of celiac disease” Kagnoff M F. Gastroenterology 2005; 128: S10-18 Esse fato, aliado à diferença na taxa de concordância da doença entre gêmeos monozogóticos7 e aos resultados de estudos com pares de irmãos afetados, mostrando concordância de 30% a 50% entre irmãos HLA idênticos, torna os genes não associados ao HLA determinantes mais fortes de susceptibilidade à DC do que aqueles ligados ao HLA3, 5, 9. Os genes DQA1*0501 e DQB1*0201 (DQ2) podem associar-se em posição:
Os haplótipos DQ2/DR3 ou DR5/DR7 podem expressar a mesma molécula DQ2 (vide figura 6)
Fig 6 - Os haplótipos DQ2/DR3 ou DR5/DR7 podem expressar a mesma molécula DQ29. Retirado de “Overview and pathogenesis of celiac disease” Kagnoff M F. Gastroenterology 2005; 128: S10-18 Em indivíduos que são homozigotos para DR3, todas as moléculas DQ são DQ2. Em heterozigotos DR3/DR7, 50% das moléculas DQ serão DQ2. Se heterozigoto DR5/DR7 ou DR3/x, 25% das moléculas DQ serão DQ2. A prevalência da DC seria maior nos indivíduos que apresentam 50 a 100% de moléculas DQ29. Alguns estudos buscam correlacionar a homozigose ou heterozigose dos alelos HLA com a apresentação clínica da DC. Zubillaga e cols.27 estudaram 133 pacientes celíacos com o objetivo de correlacionar a apresentação clínica da DC com o tipo de HLA e encontraram:
Estudo realizado por Peña e cols.19, em 118 celíacos e 236 controles, demonstrou que a presença de homozigose para DQB1*02 aumenta o risco para DC, porém não encontrou correlação com a idade de início da doença e sexo. Silva e cols.22, em estudo com 25 pacientes celíacos de Ribeirão Preto, demonstraram que na população estudada, os alelos HLA-DRB1*03, DRB1*07 e DQB1*02 conferem susceptibilidade à DC, enquanto o alelo DRB1*06 confere proteção. Quanto à participação da molécula DR7 na susceptibilidade à DC, é descrito risco relativo mais alto em indivíduos que têm o haplótipo DR7/ DR3, quando em comparação com o haplótipo DR3/DR31,11. De acordo com Clot e cols.5, é possível que outro gene no haplótipo DR7 esteja influenciando a susceptibilidade à doença. Lopez-Vazquez e cols.13, em estudo com 133 pacientes espanhóis, observaram aumento significativo do haplótipo DR7/DQ2 em pacientes que desenvolveram as formas típicas da DC em relação às atípicas (subclínicas, oligossintomáticas ou assintomáticas), assim como a presença do haplótipo HLA-B8, DR3, DQ2 significativamente associada às formas atípicas. Os genes MICA E MICB, da região de classe I do CPH, codificam proteínas HLA não-clássicas, expressas, principalmente, no enterócito, sob condições de estresse. Os mesmos autores mostraram a associação das formas atípicas da DC com o alelo MICA-A5.1 e sugerem que esse alelo confere efeito aditivo ao haplótipo DR3/DQ2, que pode modular o desenvolvimento da DC13. Bolognesi e cols., ao estudarem a região HLA de celíacos italianos e suas famílias, encontraram risco de desenvolver DC 4 x maior nos portadores do haplótipo B8-DR3, em comparação com os portadores de B18-DR34. Estudo realizado na Noruega e Suécia com celíacos homozigotos para o haplótipo DR3 demonstrou que o alelo 3, do microsatélite D6S2223, dentro ou próximo ao complexo HLA, telomérico ao HLA-F, apresenta associação negativa com a DC11. O achado de novos genes fora da região de classe II influenciando a susceptibilidade à DC, vem reforçar a explicação do por que diferentes haplótipos que abrigam os alelos de susceptibilidade DQA1*0501 e DQB1*0201 conferem diferentes riscos à doença26. HLA TIPO III E DOENÇA CELÍACA Os genes da região de classe III podem apresentar importante papel na susceptibilidade à DC. Entre os genes localizados nessa região encontra-se aquele que codifica o fator de necrose tumoral-a (TNF-a), citocina de atividade pró-inflamatória e imunomoduladora, com importante papel na patogênese das doenças imunes associadas ao HLA, tais como a DC6,18. Embora alguns estudos iniciais mostrassem associação do polimorfismo do TNF com a DC, havia contradições quanto à dependência dessa associação com HLA DQB1*0201. De La Concha e cols evidenciaram aumento da freqüência do alelo TNF-308A (TNF-E) na DC independente dos alelos DRB1*0301, DQA1*0501, DQB1*0201, o qual estaria relacionado à gravidade e características clínicas da doença6. HLA E DOENÇAS AUTO-IMUNES A associação entre DC e doenças auto-imunes explica-se pela presença de um fator genético comum, no caso os haplótipos HLA B8, DR3 e DQ2, a exemplo do que ocorre na dermatite herpetiforme. Como exemplo, o alelo DQA1*05 confere susceptibilidade à DC, diabetes mellitus tipo 1, doença de Graves e doença de Addison11. TIPAGEM DO HLA E SCREENING PARA DC Apesar do risco de desenvolver DC ser claramente multigênico, a presença do HLA DQ-2 ou DQ8 é um componente importante. Sugere-se que a tipagem do HLA, como teste de triagem para DC, tenha alta sensibilidade e baixa especificidade, indicando um alto valor preditivo negativo (95 a100%). A tipagem do HLA pode ser considerada uma estratégia de triagem importante em indivíduos assintomáticos que compõe grupos de risco para DC: familiares de primeiro-grau de celíacos, síndrome de Down e Turner, diabetes tipo18,10,14 . Com o objetivo de investigar a utilidade da tipagem do HLA no diagnóstico de DC em pacientes com quadro clínico duvidoso (biópsia com alterações mínimas, ou anticorpos positivos com atrofia vilositária, ou em dieta isenta de glúten sem biópsia prévia), Kaukinem e cols.10 avaliaram 76 pacientes. O diagnóstico de DC foi considerado improvável em 43% (HLA-DQ2 e DQ8 negativos). Liu e cols. sugerem que a DC seja importante candidata para testes de triagem neonatal, baseados nos alelos HLA-DQ. Fora do período neonatal, e particularmente em populações de risco, a análise do HLA poderia contribuir para definir a população que não necessitaria de monitorização de anticorpos antitransglutaminase14. CONCLUSÕES Muitos genes da região HLA ainda estão sendo identificados e a busca de marcadores envolvidos na susceptibilidade e na patogenia da DC ainda não se esgotou. Espera-se que com mais estudos seja possível caracterizar se dentre os dois haplótipos de maior associação com a DC, aqueles compostos pelo HLA-B8, DR-3, DQ2, em adição ao alelo 3 (D6S2223) e MICA-A5.1, independentemente da população estudada, estariam efetivamente associados às formas não-típicas (assintomáticas, monossintomáticas), e aqueles compostos pelo HLA-B44, DR7, DQ2 às formas típicas ou clássicas da DC. Torna-se necessário esclarecer melhor o papel da homozigose (HLA-B8, DR3, BF S) e da heterozigose (HLA DR3-DR7, DR5-DR7, BF SF) como fatores determinantes ou não para o desenvolvimento de uma ou outra forma de expressão da doença, respectivamente. Essa seria, possivelmente, a maior contribuição dos avanços da análise genética para os pacientes celíacos e familiares. REFERÊNCIAS
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