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The Electronic Journal of Pediatric |
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INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA AGUDA
Julyanne Nakagawa Oliveira1 & Ulysses Fagundes Neto2 Disciplina de Gastroenterologia 1 Especializanda em Gastroenterologia Pediátrica Introdução A insuficiência hepática aguda (IHA) é uma síndrome caracterizada por acometimento da função hepática, resultante de necrose aguda de uma grande proporção de hepatócitos ou do comprometimento súbito e grave da função hepatocelular, levando à icterícia, encefalopatia, coagulopatia e, eventualmente, falência múltipla dos órgãos. Pode ocorrer em indivíduos previamente sadios e, mais raramente, representar a primeira manifestação de uma hepatite auto-imune ou da doença de Wilson.12 Em 1946, Lucke e Mallory observaram 2 tipos de hepatite aguda freqüentemente fatal: uma forma fulminante com desfecho extremamente rápido e outra subaguda, de curso mais lento 2,6. A primeira tentativa de uma definição formal veio com Trey e Davidson, em 1970, que descreveram insuficiência hepática fulminante como sendo “uma condição potencialmente reversível, devido à grave injúria hepática, na qual o início da encefalopatia hepática ocorre até 8 semanas dos primeiros sintomas da doença e na ausência de doença hepática pré existente”.2,3 Em 1989, Gimson et al descreveram um raro tipo de insuficiência hepática definida como tardia ou subfulminante baseado no desenvolvimento de insuficiência hepática entre 8 e 24 semanas do início da icterícia .2,4 Investigadores na França, baseando-se no intervalo entre o início da icterícia e o desenvolvimento da encefalopatia, usaram o termo insuficiência hepática fulminante para categorizar pacientes com encefalopatia desenvolvida até 2 semanas do início da icterícia e o termo insuficiência hepática subfulminante para descrever aqueles com desenvolvimento de encefalopatia entre 2 a 12 semanas após o início da icterícia .2,5,12 Por fim, médicos do King College Hospital ao revisar suas experiências com mais de 600 pacientes com IHA propuseram uma nova classificação:6
Paradoxalmente, o grupo de pacientes que apresentam rápido início de encefalopatia tem maior chance de recuperação espontânea a despeito da alta incidência de edema cerebral. Portanto, o reconhecimento do curso clínico e indicadores prognósticos associados a cada etiologia permite intervenção em tempo hábil para transplante ou terapias clínicas com razoável chance de promover regeneração hepática e recuperação. Tabela 1: Nova classificação de IHA baseada no intervalo entre o início da icterícia e o aparecimento de encefalopatia, com freqüência de diferentes etiologias nos três grupos:
Etiologia As causas de IHA incluem infecções, drogas e toxinas, erros inatos do metabolismo, doenças infiltrativas, hepatite auto-imune, isquemia, irradiação e uma proporção de casos criptogênicos. Observa-se uma variação etiológica conforme a idade dos pacientes, segundo mostra o quadro1 1. Quadro 2 - Causas de IHA mais freqüentes nas diferentes idades.
Causas infecciosas Na faixa etária pediátrica, hepatite A e hepatite B (com ou sem superinfecção pelo vírus da hepatite D ) e esporadicamente hepatite não ABC são responsáveis pela maioria dos casos. No período perinatal, entretanto, os agentes mais prováveis são herpes vírus, echovírus, adenovírus e vírus da hepatite B. Outras causas menos comuns são: vírus Epstein-Barr, citomegalovírus, varicela, febre amarela, ebola, dengue, togavírus, septicemia, leptospirose, malária. 15 O risco de crianças com hepatite A aguda desenvolverem IHA é baixa (0,1 a 0,4% dos pacientes afetados), mas a mortalidade atinge níveis elevados quando acomete indivíduos com mais de 50 anos de idade ou naqueles com menos de 5 anos.12,18 No principal centro de hepatologia pediátrica da França, hepatite A foi a principal causa de IHA (26% de todos os casos) e responsável por 10% de todos os transplantes de fígado realizados12. Durante um período de 15 anos, 24 crianças (de 3 a 17 anos, 40% < 5 anos) apresentaram-se com insuficiência hepática devido à infecção por HAV. Na admissão, todas as crianças apresentavam icterícia; 10 crianças desenvolveram coagulopatia em até 7 a 14 dias num intervalo de 8 a 39 dias; 18 de 24 crianças desenvolveram encefalopatia em até 3 a 65 dias do início da icterícia. Das 24 crianças, 11 morreram ou foram encaminhadas para transplante, sendo que, no exame anátomo-patológico, observou-se necrose hepática maciça comprometendo mais que 60% do fígado. Entre as 18 crianças que desenvolveram encefalopatia, o melhor e mais precoce indicador de mau prognóstico foi o tempo de protrombina < 21% do normal no início da encefalopatia, combinado com bilirrubina sérica > 400mmol/L (23,6 mg/dl). Esses 2 parâmetros identificaram 91% dos casos fatais (ou que precisaram de transplante) com 100% de especificidade, 91% de sensibilidade e 94,4% de valor preditivo. Uzma et al, a fim de caracterizar a importância e curso da hepatite A relacionada a IHA em crianças de áreas endêmicas de países em desenvolvimento, estudaram 2735 pacientes menores de 15 anos com hepatite A confirmada que procuraram o Hospital Universitário Aga Khan no Paquistão. Foram internados 232 pacientes e desses, 30 desenvolveram disfunção hepática progressiva e falência. Dos 30, 25 (83,3%) tinham encefalopatia na apresentação e 36,7% morreram. O tempo de protrombina foi o mais importante indicador de sobrevivência. Houve significante diferença entre aqueles que sobreviveram e aqueles que morreram na análise discriminante com respeito à idade, grau de encefalopatia hepática, duração hospitalar, tempo de protrombina e duração da icterícia quando analisados em grupo9. Hepatite fulminante por HBV é uma rara, mas grave forma de infecção perinatal ocorrendo entre 2 e 6 meses de idade, com curso quase sempre fatal. Enquanto a infecção vertical de hepatite B com mãe HbeAg positivo geralmente resulta em um bebê portador crônico assintomático (possivelmente devido a tolerância imunológica ao HbcAg adquirido intra-útero), bebês infectados por mãe HbeAg negativo, anti HbeAg positivo, embora tenham maior probabilidade para depurar o vírus, apresentam-se mais freqüentemente com infecção HBV sintomático, incluindo hepatite fulminante. É possível que isso aconteça devido à infecção por tipos HBV mutantes10. Ainda em relação ao VHB, embora os pacientes infectados apresentem viremia durante várias semanas, 1/3 a 1/2 daqueles que desenvolvem insuficiência hepática tornam-se, em poucos dias, soronegativos para HbsAg. Acredita-se que essa rápida depuração do vírus seja resultado de um maciço ataque imunológico às células infectadas10,12,18. Infecção por HCV é uma causa incomum de IHA em crianças assim como na população em geral. Hepatite fulminante não ABC tem sido atribuída a um agente viral desconhecido, uma vez que apresenta clínica diferente das outras hepatites virais. Sua progressão é lenta, a regeneração hepática é difícil e o transplante de fígado é mais efetivo que o tratamento clínico. CMV, vírus herpes simples, vírus Epstein Barr, herpes vírus 6 humano ( HHV-6 ), são todos membros da família dos herpes vírus e estão associados a insuficiência hepática fatal13,14. Ishikawa et al, a fim de investigar essa associação, estudaram 11 pacientes com hepatite fulminante e 11 com hepatite aguda negativa para marcadores virais conhecidos e ausência de outra doença do fígado. Dos tecidos hepáticos procedeu-se a extração e amplificação do DNA viral. Apenas em um paciente foi realizada hibridização in situ para detectar DNA e RNA viral identificando-se HHV-6 em núcleo de hepatócitos e antígeno do envelope no citoplasma. Proteína viral foi localizada por anticorpos monoclonais. HHV-6 foi detectado em tecidos hepáticos de 7 pacientes (5 crianças e 2 adultos) com hepatite fulminante e 2 pacientes com hepatite aguda. Os pacientes com hepatite fulminante também tinham CMV no fígado. Embora Epstein Barr vírus e herpes simples vírus tenham sido detectados nos pacientes com hepatite fulminante, eles não foram específicos para os mesmos. Concluíram então que o HHV-6 é um agente viral freqüente em pacientes pediátricos japoneses com hepatite fulminante não ABC14. Causas tóxicas Mais de 200 drogas e toxinas são consideradas hepatotóxicas e dividem-se em 2 categorias: previsíveis e idiossincrásicas. No grupo dos agentes previsíveis, estão o acetominofeno em superdosagem (embora haja relatos de hepatotoxicidade com doses terapêuticas em pacientes que concomitantemente estejam em uso de drogas indutoras de enzima, como a fenitoína ou em consumidores crônicos de álcool);12,15,18 cogumelo Amanitta phaloides; superdosagem de salicilatos; superdosagem de sulfato ferroso; cloro-hidrocarbono; fósforo-amarelo; solventes químicos. Dentre as drogas causadoras de lesão hepática por reações idiossincrásicas estão a isoniazida; valproato de sódio; halotano; fenitoína; sulfonamidas; propiltiouracil; amiodarona; dissulfiram; dapsona; carbamazepina; ofloxacina; cetoconazol; lisinopril; niacina; imipramina; alfa-interferon; flutamida; tetraciclina; anti-inflamatórios não-esteróides. Algumas combinações são potencialmente sinérgicas para o desencadeamento das reações idiossincrásicas: álcool e acetominofeno; trimetoprina e sulfametoxazol; rifampicina e isoniazida; acetominofeno e isoniazida; amoxicilina e ácido clavulânico.16,18,19 Causas metabólicas Lactentes jovens portadores de erros inatos do metabolismo podem manifestar precocemente insuficiência hepática aguda como expressão clínica do seu distúrbio metabólico como, por exemplo, a tirosinemia, galactosemia e frutosemia. Tirosinemia tipo I é uma doença autossômica recessiva secundária à deficiência da enzima fumaril acetoacetase, que participa do metabolismo da tirosina, causando acúmulo de metabólitos tóxicos responsáveis pela lesão hepática, renal, cardíaca e cerebral. Lactentes entre 1 e 6 meses de idade apresentam insuficiência hepática aguda com déficit de crescimento, vômito, diarréia, odor tipo repolho (cabbage-like), hipoglicemia, coagulopatia, encefalopatia, hepatomegalia, edema, ascite, esplenomegalia e, ocasionalmente, hiperinsulinismo. Icterícia desenvolve-se em cerca de 1/3 dos pacientes. Morte por insuficiência hepática é comum até 8 meses de idade e 10% sobrevivem após 12 meses. O diagnóstico é baseado no aumento da tirosina plasmática, fenilalanina, metionina e confirmada pela identificação do metabólito tóxico, succinilacetona na urina ou por análise enzimática nos fibroblastos da pele. Inicialmente, o único tratamento possível era o transplante de fígado. Atualmente, dispõe-se de um inibidor do metabolismo da tirosina, o [2-(2-nitro-4-trifluoro-metilbenzoil)-1,3-ciclohexanedione (NTBC)], que previne a formação de metabólitos tóxicos e permite a regeneração hepática, postergando a necessidade de transplante hepático precoce.15,21 A hemocromatose neonatal é uma doença muito rara que geralmente se apresenta no recém-nascido nas primeiras horas de vida ou até alguns dias após o nascimento, com acúmulo de ferro no fígado, pâncreas, coração e cérebro. Não se sabe se a doença é herança autossômica recessiva ou um defeito do ferro adquirido na gravidez. Além da colestase e do distúrbio de coagulação, que não responde ao uso de vitamina K, o paciente apresenta edema generalizado, ascite, dificuldade respiratória precoce e hipoglicemia grave. O diagnóstico é sugerido por altos níveis de ferritina (2000-3000 mcg/l) e confirmado pela demonstração de altos níveis de ferro sérico com hipersaturação da capacidade de ligação do ferro (95 a 105%) e pela demonstração de hemosiderose extra-hepática. As aminotransferases podem não se alterar. A biópsia hepática é usualmente contra-indicada por causa da grave coagulopatia, mas a siderose extrahepática pode ser demostrada nas glândulas salivares obtidas pela biópsia da mucosa oral que mostra grânulos de hemossiderina dentro das células das glândulas da submucosa ou acúmulo de ferro no pâncreas ou cérebro na ressonância magnética.16,21 A deficiência de alfa-antitripsina, excepcionalmente, pode causar insuficiência hepática de evolução rápida e, portanto, manifestar-se dentro de poucos meses de vida. Pode ser diagnosticada pela ausência sérica da alfa-antitripsina ou fortemente suspeitada com o achado de níveis abaixo dos valores de referência ou próximos aos limites inferiores da normalidade. O diagnóstico de certeza é realizado pelo estabelecimento do fenótipo pelo sistema Pi.16 A doença de Wilson, doença hereditária onde existe transporte deficiente de cobre que tende a se acumular dentro dos hepatócitos e assim lesá-los, em geral manifesta-se após o quinto ano de vida. Se a destruição dos hepatócitos é muito rápida, surge icterícia rapidamente progressiva, anemia hemolítica Coombs-negativa e coagulopatia, com ou sem encefalopatia ou ascite, quadro invariavelmente fatal e tratado somente com transplante hepático. Os marcadores para o diagnóstico da doença de Wilson são: ceruloplasmina baixa, presença de anéis de Kayser Fleischer - no exame da lâmpada de fenda - e alta concentração de ferro na urina e tecido hepático. Os anéis de Kayser Fleischer são vistos em apenas 50% dos pacientes com menos de 16 anos de idade. Níveis de ceruloplasmina podem ser normais e cobre urinário de 24hs pode estar minimamente elevado. Na faixa etária pediátrica, o teste diagnóstico mais específico é a excreção urinária de 24 hs do cobre.12,16 Quadro clínico Inicialmente, os sintomas são inespecíficos: mal-estar, mialgia, fadiga, náuseas e vômitos, e acometem pessoas previamente hígidas. Segue-se icterícia rapidamente progressiva, colúria e anorexia. O fetor hepaticus aparece em quase todos os casos. O quadro neurológico pode manifestar-se após alguns dias com letargia, alucinações, sonolência, confusão mental, às vezes evoluindo rapidamente para coma hepático. Ao exame físico, o fígado pode estar doloroso, com aumento de volume ou apresentar súbito decréscimo de tamanho. A presença de esplenomegalia sugere hepatopatia crônica prévia. Às vezes, pode ocorrer hipertensão portal de forma aguda com esplenomegalia, sem doença hepática prévia.1,16,18 Complicações Encefalopatia A presença de encefalopatia pode ser verificada no início do quadro clínico de hepatite, mesmo antes do aparecimento da icterícia. É essencial componente no diagnóstico da HF e, portanto, ocorre em 100% dos casos. Os sintomas neuropsiquiátricos são muitos e diversificados; desenvolvem-se rapidamente, podendo evoluir para o coma em horas ou dias. Distúrbios leves da personalidade, mudanças no ritmo do sono, até graves confusões mentais, delírio, intensa sonolência, convulsões, estupor e coma podem acontecer. Em lactentes, o diagnóstico clínico é difícil, porém pode ocorrer irritabilidade ou apatia. Na faixa pré-escolar, as manifestações clínicas são semelhantes às dos adultos ou apresentam involução no comportamento, tornando-se mais infantilizados, querendo mais atenção e respondendo inapropriadamente quando solicitados. Flapping, menos específico do que o fetor hepaticus, é o sinal neurológico mais comum, porém não é freqüentemente detectado nos estágios mais precoces da encefalopatia e também em crianças.1,16,18 A encefalopatia hepática (EH), associada à IHA, é uma síndrome clínica caracterizada por disfunção cerebral em conseqüência de necrose hepática aguda e/ou inflamação de grau elevado, ocasionando primariamente anormalidades metabólicas. As alterações anatômicas são insuficientes para explicar essas manifestações potencialmente reversíveis. As principais substâncias neurotóxicas ou que atuam no SNC devido à falência hepática são: amônia, aminoácidos e seus produtos metabólicos (falsos neutransmissores), mercaptanos, ácidos graxos, fenóis, neurotransmissores (serotonina, catecolaminas, glutamato e aspartato) e aquelas que interagem com os receptores do ácido gama-amino-butírico (GABA). A EH progride por meio de estágios que são muito variáveis, podendo chegar desde um estado de confusão mental até coma em horas ou dias. A taxa de mortalidade no grau máximo (IV) é de 80%. A escala para graduação da EH associada à IHA foi realizada basicamente em pacientes adultos. Em crianças, particularmente recém-nascidos e lactentes, é de pouco valor em virtude da dificuldade das avaliações nas manifestações clínicas (Quadro 2). Quadro 2 - Estadiamento de encefalopatia hepática
Edema cerebral É uma complicação neurológica freqüentemente encontrada em mais de 80% dos casos, sendo a maior causa de morte na IHA. Os sinais de hipertensão intracraniana só se tornam aparentes quando a pressão intracraniana (PIC) é maior do que 30mmHg e, como conseqüência, há diminuição da perfusão cerebral e evolução para herniação infratentorial cerebral. A clínica mostra aumento do tônus muscular, convulsões focais, rigidez corporal, trismo, opistótomo e postura de descerebração. As pupilas não reagem prontamente à luz e advém anisocoria e midríase paralítica. Hipertensão e bradicardia (reflexo de Cushing) são sinais de gravidade. Finalmente, ocorrem padrão respiratório de tronco e apnéia. Coagulopatia Na IHA, ocorre diminuição da síntese hepática tanto dos fatores de coagulação (I,II,V,VII,IX e X) como dos fatores fibrinolíticos. O aumento do tempo de protrombina é um índice sensível de disfunção hepática, porém como a meia-vida é de 2,8 a 4,4 dias, pode demorar para alterar- se. Já os fatores V e VII como têm meia-vida curta, 12 a 15horas e 2 a 6horas, respectivamente, alteram-se muito precocemente. Assim, o fator VII, com meia-vida de 2 horas, é o primeiro fator depletado na disfunção hepatocelular grave e é o primeiro a se normalizar com a melhora da função do fígado. Nível baixo de fator V indica diminuição de síntese hepática independente de vitamina K. Plaquetopenia ocorre em cerca de 50% dos casos em adultos e 70% em crianças. Elevação dos níveis de fibrina ou dos produtos de degradação do fibrinogênio e diminuição dos níveis de ativador do plasminogênio, plasminogênio e plaquetas sugerem a coexistência de coagulação intravascular disseminada. Aproximadamente 70% das crianças com IHA apresentam sangramentos na pele e mucosas, hemorragias no trato gastrintestinal (estômago, duodeno ), e região retroperitoneal e árvore traqueobrônquica; esses podem ocorrer em qualquer fase da doença, mesmo no período de convalescença do quadro. Distúrbios respiratótrios Alterações ventilatórias e trocas gasosas são freqüentes. Deve-se ao aumento da PIC, distúrbios metabólicos ou anormalidades pulmonares locais. Observa-se comumente hipoxemia decorrente da depressão do centro respiratório. Essa pode ser exacerbada na presença de complicações respiratórias como pneumonia, atelectasia, edema pulmonar, aspiração gástrica e menos freqüentemente devido a problemas de ventilação-perfusão por defeitos de perfusão-difusão, hemorragias pulmonares ou fraqueza muscular respiratória secundária a hipofosfatemia. A presença de “shunt” intrapulmonar também contribui para a hipoxemia na hepatite fulminante e desaparece na fase de recuperação. Em estágios precoces do quadro (graus II e III), pode ocorrer hipocapnia e hiperventilação, resultando em alcalose respiratória. Pacientes em coma grau IV desenvolvem hipoventilação, hipóxia e hipercapnia. A gasometria arterial revela geralmente associado de acidose respiratória e metabólica. Pode ocorrer aumento da ventilação por hipóxia transitória, porém essa não se mantém caso a hipóxia seja prolongada. Alterações cardiovasculares Os distúrbios do coração, principalmente as arritmias de mau prognóstico em adultos, são pouco freqüentes na infância. As mais comuns são as alterações na onda T e no segmento ST, secundárias ao desequilíbrio hidroeletrolítico. Alterações hemodinâmicas graves são freqüentes na HF, como a hipotensão refratária à reposição de volume e a drogas por resistência vascular diminuída. É comum ocorrer evidências clínicas, como extremidades quentes, rubor facial, eritema de mãos e pés, apesar do paciente estar hipotenso. Pode ocorrer distúrbio da microcirculação, com agrupamento de vasos e shunts de sangue fora do tecido respiratório, de modo a diminuir a distribuição de oxigênio tecidual. A hipóxia tecidual leva ao acúmulo de ácido lático e, conseqüentemente , acidose metabólica. Essa acidose é exacerbada pela diminuição da depuração hepática de lactato e aparecimento de insuficiência renal. Em cerca de 40% dos pacientes, a hipotensão pode ser explicada pela presença de hemorragia, bacteremia, anormalidades cardíacas ou respiratórias, perfusão extracorpórea ou estado pré-terminal. A causa da hipotensão não é óbvia nos casos restantes. O débito cardíaco tende a ser elevado e a resistência periférica a ser baixa e está associada à venodilatação. A vasodilatação periférica que aparece leva à baixa perfusão tecidual e ao uso reduzido de O2 disponível.1,16,18 Disfunção renal A insuficiência renal (IR) é um achado freqüente, podendo ser pré-renal, secundária à necrose tubular aguda ou funcional. Nessas condições, há diminuição da depuração da creatinina. A elevação da uréia sérica por si só não significa insuficiência renal, pois pode ocorrer na desidratação ou por absorção de componentes nitrogenados pelo intestino após hemorragia do tubo digestivo. Por outro lado, a uréia sérica pode estar baixa devido à menor síntese pelo fígado. Clinicamente, pode ocorrer oligúria e anúria. A IR pré-renal ocorre por diminuição do volume plasmático efetivo em decorrência de desidratação, escape de fluidos para o espaço extravascular, uso inapropriado de diuréticos de alça. A desidratação é decorrente de vômitos, diarréia e hemorragias. A IR por necrose tubular aguda é conseqüência de hipotensão, icterícia obstrutiva que potencializam o dano renal anóxico, aminoglicosídeos que agem sinergicamente com as endotoxinas presentes na IHA, uso de diuréticos (furosemida). A alteração mais freqüentemente encontrada é a insuficiência funcional (síndrome hepatorenal ). Há oligúria e retenção de sódio. Na urina, a concentração de sódio é maior que 20 mEq/L e não são observadas alterações no sedimento. A síndrome desaparece quando a função hepática melhora.1,16,18 Alterações metabólicas A hipoglicemia, sempre presente em alguns estágios da doença,
é muitas vezes refratária ao tratamento. Contribui para deterioração
do estado mental e do sofrimento celular. A hipopotassemia agrava o coma e causa arritmias.
A hiponatremia é bastante comum e resulta de hemodiluição e falência
da bomba Na+ Infecções Pacientes com IHA têm maior incidência de infecções, cerca de 80% dos casos em adultos e 50% em crianças, cujos agentes podem ser bacterianos ou fúngicos. O uso de cateter intravenoso, sonda vesical e tubo endotraqueal predispõe à infecção. Bacteremia, infecções do trato respiratório e urinário, peritonite e meningite são freqüentes.1,16,18 Outras complicações Pancreatite ocorre em pequena porcentagem de casos.16 Depressão da medula óssea pode afetar todos os componentes ou somente uma das séries.8 Ascite surge como complicação tardia; quando aparece precocemente, é sinal de mau prognóstico.11,17 Exames laboratoriais Bilirrubinas - os níveis de bilirrubinas elevam-se progressivamente à custa de bilirrubina direta e também indireta. O aumento da fração indireta sem hemólise indica insuficiência hepática grave. Aminotransferases - no início, podem estar bastante elevadas e em poucos dias diminuir abruptamente, chegando a níveis normais, principalmente quando há necrose hepática maciça. Já nos casos de doenças metabólicas, como doença de Wilson e tirosinemia, em geral os níveis são poucos elevados. Glicemia - geralmente há hipoglicemia, principalmente na infância, sendo muitas vezes persistente e de difícil correção. Eletroforese de proteínas plasmáticas - a albumina sérica em níveis normais tende a cair com a progressão da doença. Quando seu nível inicial for baixo ou se os níveis de gamaglobulina estiverem elevados, suspeitar de doença hepática prévia. Amônia - seu nível sanguíneo está geralmente elevado (2 a 8 vezes acima do valor normal). Fatores de coagulação e valores hematológicos - os fatores de coagulação estão sempre alterados. O tempo de protrombina está elevado e não responde à administração de vitamina K. Há queda dos fatores sintetizados pelo fígado (I, II, V, VII, IX e X). Os níveis de plaquetas freqüentemente estão diminuídos, e os leucócitos, com valores aumentados ou diminuídos. Uréia e creatinina - os níveis de creatinina sérica e o débito urinário são melhores parâmetros para avaliação da função renal do que a uréia sérica. Isso se deve à menor síntese de uréia pelo fígado na IHA e complicações associadas que elevam sua concentração plasmática. Os níveis de creatinina podem estar elevados em decorrência de complicações renais secundárias. Eletrólitos - freqüentemente há anormalidades nos níveis séricos de sódio, potássio, cálcio, fósforo e magnésio. Gasometria artérial - vários distúrbios metabólicos são encontrados no paciente com IHA: alcalose respiratória, acidose metabólica e respiratória, geralmente associada com hipoxemia. A acidose láctica é comum devido à falência da neoglicogênese hepática e ao aumento do metabolismo anaeróbio. Tratamento O tratamento da IHA requer admissão em unidade de cuidados intensivos visando suporte da vida, prevenção e tratamento das possíveis complicações (até que o tecido hepático possa se regenerar), julgamento do prognóstico e consideração de transplante hepático. Monitorização e suporte da vida A monitorização consiste na observação da pressão arterial, pulso, freqüência cardíaca, freqüência respiratória, temperatura, pressão venosa central, débito urinário através de sonda vesical, sangramentos digestivos pela passagem de sonda nasogástrica, balanço hídrico, exames laboratoriais e nível de consciência. Hidratação e equilíbrio hidroeletrolítico A criança deve ser mantida normovolêmica com eletrólitos normais. Restrição hídrica de 20%, se em ventilação mecânica, reposição das perdas mensuráveis (vômitos, diurese), correção da hipocalemia caso o potássio sérico seja inferior a 2,5mEq/L. Cuidados devem ser tomados com hiponatremia devido à hemodiluição e, portanto, o sódio deve ser corrigido somente quando houver perda excessiva. Suporte nutricional Na IHA, existe um elevado grau de catabolismo protéico, portanto esses pacientes devem ser realimentados precocemente. Quando a via enteral não for possível devido à intolerância ou sangramento digestivo, deve-se utilizar a via parenteral. A dieta deve ter uma oferta calórica de 120 a 150 Kcal/Kg/d e protéica de 0,8 a 1,0 g/Kg/d com intuito de evitar o catabolismo e diminuir a produção de amônia. A retirada protéica deve ser compensada com utilização de proteína vegetal. É controvertido o uso de soluções de aminoácidos por via enteral ou intravenosa, porém, quando utilizada, deve-se evitar nitrogênio e dar preferência para aminoácidos ramificados e ácidos graxos essenciais de cadeia média. Albumina humana pode ser necessária para manter a pressão oncótica e a função renal. A administração de gordura é segura, a menos que haja hipertrigliceridemia. O nível sérico de triglicerídeos deve ser mantido entre 150 a 200 mg/dl. A hipoglicemia pode levar à lesão cerebral e a glicemia deve ser mantida entre 90 a 120 mg/dl. Esterilização da flora intestinal - alterando-se a flora intestinal, ocorre menor produção e absorção de amônia, GABA e outras aminas intestinais. Pode-se usar sulfato de neomicina, lactulose ou lactitol. A dose de neomicina recomendada é de 50 a 100mg/Kg/dose em três doses diárias por sonda nasogástrica, durante poucos dias, já que essa droga pode provocar oto e nefrotoxicidade. Dá-se preferência à lactulose (Farlac®), dissacarídeo sintético não absorvível e hidrolisado no ceco pela ação bacteriana, que resulta em ácido lático e acético, produzindo diarréia ácida. O mecanismo de ação é, portanto, reduzir o pH do cólon, diminuindo a produção e absorção de amônia e aminoácidos aromáticos. A dose utilizada é de 1ml/Kg/dose por via oral (ou por enema) até obter-se pelo menos três evacuações diárias, diminuindo se necessário. Na falta de lactulose, pode se utilizar o lactitol (mais tolerado por ser menos doce) ou a lactose. O zinco leva à conversão de amônia em uréia.1,16,20 Encefalopatia hepática O objetivo principal é a prevenção da lesão cerebral. Fatores que precipitam e agravam a encefalopatia são: oferta elevada de proteína, alcalose respiratória, hiponatremia, hipocalemia, hipoglicemia, infecção, sangramento intestinal, amoniemia, hipóxia e administração de medicamentos que suprimem o sensório. A terapia deve ser voltada para a correção desses fatores e baseia-se em dieta, antibióticos entéricos, lactulose e correção dos distúrbios da insuficiência hepática que levam ao acúmulo de amônia e demais toxinas que afetam o SNC. Pode-se utilizar em crianças menores de 15Kg, a exsanguíneotransfusão (troca de duas volemias, na tentativa de retirar excesso de substâncias neuroativas e toxinas); nas crianças maiores, faz-se a plasmaférese. Nos pacientes em coma grau III e IV, esses métodos são utilizados para melhora espontânea, enquanto o paciente aguarda o transplante hepático.1,16,20 No tratamento de convulsões, o uso de benzodiazepínicos e barbitúricos pode aumentar os receptores GABAérgicos piorando a encefalopatia. Edema cerebral As medidas antiedema cerebral são: 1) Manter a posição do tronco em um ângulo de 20° a 30° da horizontal a fim de maximizar a pressão de perfusão cerebral. Deve-se evitar rotação, extensão ou flexão acentuada da cabeça, pois isso impede o retorno venoso da cabeça, aumentando a pressão intracraniana, e também evitar estímulos táteis. 2) Hiperventilação por curto período de tempo para manter a PCO2 em torno de 30mmHg, diminuindo a pressão intracraniana (através de vaso-constrição e diminuição do fluxo sanguíneo cerebral), que deve ser mantida em torno de 20mmHg. 3) Uso de manitol a 20% por via intravenosa nos casos em que os níveis de pressão intracraniana estiverem acima de 30mmHg por mais de 5 minutos. Infunde-se 0,25-1g/Kg de peso, em forma de bolus, a cada 10 minutos, podendo- -se repetir quantas vezes forem necessárias, desde que a osmolaridade plasmática não ultrapasse 320mOsm. Em torno de 20% dos casos, ocorre aumento paradoxal da pressão intracraniana que leva à herniação. A pressão de perfusão deve ser mantida acima de 50 mmHg e nunca abaixo de 40mmHg.21 4) O uso de corticosteróides está contra-indicado na IHA. Em estudos controlados, não se demonstrou benefícios em relação ao placebo. Seu emprego em altas doses determina o aparecimento de graves efeitos colaterais, aumentando a taxa de mortalidade. 5) O uso de N-acetilcisteína não tem efeito sobre a PIC. Entretanto, pode impedir ou retardar o desenvolvimento da PIC, pois interfere no aumento do fluxo sanguíneo cerebral. 6) Nos pacientes em coma grau III ou IV e em ventilação pulmonar mecânica, deve ser instalado cateter extradural para medidas de pressão intracraniana e dar rápido início aos cuidados do seu aumento antes que apareçam anormalidades pupilares. Esse procedimento é passível de complicações e risco de sangramento, portanto, deve-se infundir plasma fresco congelado e concentrado de plaquetas imediatamente antes da instalação do monitor. 7) Nos casos de hipertensão intracraniana refratária (40 a 60% dos casos), pode-se usar o Tionembutal® com dose de ataque de 1 a 3mg/Kg e manutenção contínua de 1 a 3mg/Kg/hora, acompanhada de monitorização da PIC e da pressão arterial média. Paralisia muscular com pancurônio 0,1mg/Kg/dose a cada 2 ou 4horas, IV, tem sido recomendada.1,16,20 Insuficiência respiratória A hipóxia é encontrada em 40 a 60% dos pacientes com falência hepática. O uso de ventilação controlada com pressão positiva ou hiperventilação em pacientes que se encontram no estágio III da encefalopatia hepática pode reverter a hipóxia e melhorar a função hepática teoricamente, pois o aumento de pressões no território alveolar incrementa a pressão na veia cava inferior e conseqüentemente nas veias hepáticas, resultando em aumento de isquemia dos hepátócitos e piora da insuficiência hepática. A ventilação pulmonar mecânica deve ser ajustada em baixo volume corrente e baixas pressões, permitindo suporte respiratório sem aumentar a resistência esplâncnica.1,16,20 Insuficiência renal Insuficiência renal com oligúria e anúria poderia ser controlada da manutenção do volume circulatório com colóide ou plasma fresco congelado. Furosemide intravenoso pode ser considerado, mas hemofiltração pode ser necessária para controlar edema cerebral.21 Ascite Ocorre em 50% dos pacientes e pode ser grave. Resulta provavelmente de hipertensão portal aguda, diminuição da integridade vascular e diminuição da pressão oncótica podendo ser sede de infecção secundária por bactérias ou fungos. O controle ultrasonográfico, a correção da pressão oncótica e o uso de diuréticos (espirolactona 2 a 5 mg/Kg/dia) - se necessário - são efetivos. Sangramentos Freqüentemente, os pacientes com IHA apresentam sangramentos. O local mais acometido é o trato gastrointestinal. Dois mecanismos favorecem sua instalação: hipercloridria levando à quebra na barreira mucosa do estômago e do esôfago e distúrbios da coagulação. Recomenda-se:1,16,20,21 Manutenção do pH gástrico acima de 3,5 pelo uso de sucralfato: 60mg/m2 de 6/6hs por sonda nasogástrica; Antiácidos: hidróxido de alumínio: 3ml/Kg por sonda nasogástrica, podendo induzir distúrbios hidroeletrolíticos; Bloqueadores de receptores H2: cimetidina de 10 a 20mg/Kg/dia de 6/6hs IV ou ranitidina de 3mg/Kg/dia de 8/8hs IV, podendo agravar a insuficiência renal; Plasma fresco congelado: 10 a 20 ml/Kg a cada 6 ou 12 horas para reduzir o tempo de protrombina para 16 a 18 segundos evitando sangramentos e principalmente hemorragia intracraniana. Plasma fresco não deve ser utilizado profilaticamente com a finalidade de repor fatores de coagulação; Plaquetas: 1U/m2 de superfície corpórea sempre que sua contagem for menor que 10.000 ou menor que 50.000 em ventilação mecânica pulmonar ou menor que 100.000 em caso de hemorragia intracraniana; Concentrado de glóbulos vermelhos para manter hematócrito entre 35% a 40%; Crioprecipitado: 1g/Kg-IV; A utilização de vitamina K (3 a 5mg/dose-IVou IM) tem pouco efeito sobre o complexo protrombínico em pacientes com IHA, mas recomenda-se seu uso diário já que o paciente encontra-se em jejum e sob provável antibioticoterapia que desequilibra sua flora intestinal. Fatores de coagulação não estão indicados, pois podem agavar a coagulação intravascular disseminada. Gluconato de cálcio em hipocalcemia com alteração clínica ou laboratorial. Infecções Cerca de 50% das crianças com falência hepática fulminante têm complicações por infecções secundárias a bactérias e fungos. Bacteremia e sepse são mais comuns e os organismos mais freqüentes são os Gram-positivos (Staphilococcus sureus, Streptococcus epidermidis ), provavelmente originários da pele. Bactérias gram-negativas (E. coli) e fungos (30% dos pacientes) são comuns. As infecções clínicas devem ser tratadas rapidamente com antibioticoterapia agressiva, evitando o uso de drogas de excreção hepática, com controles de culturas diárias. Várias medidas foram propostas ao paciente com hepatite fulminante para dar um suporte biológico temporário, incluindo exsangüíneo transfusão, plasmaférese, perfusão com fígado isolado de porco, boi ou macaco, circulação cruzada com doadores humanos, hemoperfusão e hemodiálise. Outra técnica é a utilização de fígado bioartificial com culturas de células de hepatoblastoma humano. Esses procedimentos podem levar à melhora temporária e devem ser utilizados somente nos pacientes com insuficiência hepatocelular aguda potencialmente reversível e naqueles aguardando transplante hepático. O objetivo é a remoção de metabólitos tóxicos e manter o paciente vivo até que o próprio fígado possa funcionar satisfatoriamente. Os resultados dependem, portanto, da capacidade de regeneração do fígado. Existem várias drogas ainda em experimentação para o tratamento da IHA: L-dopa, insulina e glicose, prostaglandinas e antagonistas dos receptores benzodiazepínicos. Há estudos clínicos mostrando reversão do coma hepático com a administração de flumazenil, antagonista benzodiazepínico. As prostraglandinas são agentes citoprotetores, com grande componente de ácidos graxos poliinsaturados, particularmente a prostaglandina E (PG ) que se encontra em grande quantidade nos hepatócitos. A PGE, quando administrada sistematicamente, tem múltiplos efeitos nos tecidos musculares, induzindo vasodilatação disseminada, aumento do fluxo sanguíneo, hipotensão, aumento do débito cardíaco, broncodilatação, hipermotilidade intestinal e contrações uterinas. As prostaglandinas administradas exogenamente podem proteger o fígado contra diversas formas de dano celular, incluindo hipóxia, drogas-induzidas, virais e imunológicas. Os estudos ainda estão em andamento, porém alguns autores não indicam as prostaglandinas pelos maus resultados que obtiveram. Recentemente, uma outra opção é o transplante auxiliar de fígado no qual se preserva o fígado doente e coloca-se próximo o do doador. As vantagens seriam o uso temporário de drogas imunossupressoras até que o fígado do receptor se recuperasse e se retirasse o do doador quando esse estiversse completamente regenerado. Há dois tipos de suporte hepático auxiliar: heterotópico e ortotópico. Transplante de hepatócitos tem sido pesquisado em animais de laboratório com sucesso parcial. Esses estudos têm documentado a viabilidade dos hepatócitos a longo prazo e a identificação de problemas para se otimizar essa técnica.16,18,20,21,22 Transplante hepático Transplante hepático é considerado o único tratamento efetivo dessa entidade. Avanços nas técnicas cirúrgicas, cuidados peri-operatórios e imunossupressão têm contribuído para o encorajamento da sobrevivência de 65 para 90% em um ano de seguimento do transplante ortotópico do fígado. Entretanto, transplante hepático é um procedimento caro e tem várias limitações. Conclusão Apesar do mais abrangente conhecimento das causas da IHA em crianças, da melhoria nas técnicas cirúrgicas de transplante hepático e nos cuidados intensivos pré e pós-operatórios, a IHA ainda guarda prognóstico desfavorável em grande parte dos pacientes. Assim, esforços devem ser concentrados no desenvolvimento de terapias específicas para as doenças metabólicas, auto-imunes e infiltrativas como, por exemplo, a terapia genética.
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