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Diseases
 

ATRESIA DE VIAS BILIARES EXTRA-HEPÁTICAS

Introdução

A atresia biliar é uma doença progressiva, com expressão clínica de icterícia colestática, causada por um processo inflamatório perinatal iniciado nos ductos biliares, que determina esclerose progressiva e obstrução, inclusive da árvore biliar intra-hepática^1,2,3. É a mais freqüente doença hepatobiliar causadora de icterícia obstrutiva nos primeiros 3 meses de vida, com incidência estimada entre 1 em 8.000 até 1 em 15.000 nascimentos. Constitui a causa mais comum de icterícia neonatal com indicação cirúrgica e também a maior causa de transplante hepático no mundo^1,2,4.

Tem predominância maior no sexo feminino (1,4:1). Apesar de ser observada em todos os continentes, é mais prevalente entre asiáticos³.

Formas clínicas

Os lactentes podem ser acometidos de duas formas clínicas de atresia biliar. A primeira, denominada fetal, embrionária ou congênita, ocorre em 20% dos casos, sendo associada a outras malformações congênitas, como situs inversus, malformação do septo atrial ou do septo ventricular, ausência da veia cava inferior, veia porta pré-duodenal, má rotação intestinal, poliesplenia ou asplenia. Anomalias cromossômicas são encontradas em 1 a 2% dos casos de atresia de vias biliares extra-hepáticas, sendo muitas vezes observadas nas trissomias 13 e 18 ^1,3,4. Apresentam icterícia nas primeiras semanas de vida e, embora a patogênese ou a base genética da forma embrionária da atresia biliar seja desconhecida, as malformações hepáticas e extra-hepáticas parecem resultar de defeitos em moléculas que regulam o desenvolvimento embrionário do fígado e a organização assimétrica de alguns órgãos, um processo chamado de lateralidade. Esses lactentes podem apresentar uma progressão mais rápida para fibrose hepática e/ou o envolvimento de sistemas extra-hepáticos^1,4.

A segunda forma de atresia biliar é a mais comum e constitui 70 a 80% dos casos. É denominada perinatal ou adquirida e evolui com destruição da árvore biliar desenvolvida normalmente durante a embriogênese⁴. Essas crianças parecem saudáveis ao nascimento, são recém-nascidos de termo, com bom peso ao nascer e com crescimento/desenvolvimento normais. Apresentam icterícia nos primeiros 2 meses de vida. As fezes, que podem estar pigmentadas no início do curso da doença, tornam-se progressivamente hipocólicas^1,2.

Classificação

A atresia de vias biliares extra-hepáticas pode ser dividida em tipo 1, na qual a atresia está limitada ao ducto biliar comum, sendo patentes os ductos proximais e do tipo 2, caracterizada pela atresia do ducto hepático, com os ductos proximais pérvios. Esses dois tipos correspondem a 12% dos casos. O tipo 3 é encontrado em 90% dos casos, sendo atrésicos o ducto hepático direito e esquerdo e ainda o porta-hepatis^2,3.

Em outra classificação, descrita por Kasai, a atresia de vias biliares extra-hepáticas é também dividida em três tipos, sendo o tipo 2 subdividido em 2a e 2b. No tipo 1, a atresia localiza-se no ducto biliar comum. No subtipo 2a, a atresia limita-se ao ducto hepático comum, enquanto que o subtipo 2b mostra a atresia nos ductos biliar comum, cístico e hepático comum. O tipo 3 é caracterizado pela obliteração dos ductos biliar comum, cístico e hepático comum, sem ductos para anastomoses no porta-hepatis ³.

Patogênese

O fato de a doença raramente acometer recém-nascidos pré-termo e ser discordante em gêmeos monozigóticos, poderia reforçar a presença de um agente infeccioso, isquêmico ou metabólico atuando no final da gestação. Mas, até o momento, não existe apenas um só fator etiológico³. As principais teorias implicadas na patogênese da atresia biliar são: defeito na morfogênese do trato biliar, predisposição genética, defeito na circulação pré-natal, desregulação imunológica, infecção viral e exposição a toxinas ambientais^1,2.

A hipótese de que a atresia biliar representa um defeito na morfogênese está associada à forma embrionária da doença, na qual há uma alta freqüência de anomalias congênitas associadas². Estudos com camundongos têm demonstrado que as anormalidades nos genes que regulam o desenvolvimento hepatobiliar podem exercer um papel na obliteração do ducto biliar extra-hepático, mas permanece desconhecido o papel dos genes específicos na regulação da patogênese em humanos¹. A devascularização uterina resultando em ductos biliares extra-hepáticos anormais explicaria o mecanismo de defeito na circulação pré-natal^1,2.

Vários relatos clínicos sugerem que as células inflamatórias exercem papel na destruição dos ductos biliares, nos lactentes com atresia biliar. Há uma expressão aumentada de moléculas de adesão intercelular e polimorfismo genético de citocinas, como o fator de necrose tumoral-alfa, além de uma freqüência aumentada do alelo HLA-B12 e expressão do interferon-gama em mais de 60% dos pacientes^1,4.

Diferentes vírus estão envolvidos na etiologia da atresia biliar. O vírus da hepatite B foi encontrado em pacientes com atresia biliar no Japão, porém estudos subseqüentes não demonstraram associação desse vírus com a patologia na América do Norte^1,4. O citomegalovírus também foi descrito como possível causa de atresia biliar⁴. Um estudo demonstrou uma freqüência de sorologia positiva para citomegalovírus em 28,5% nas crianças com colestase extra-hepática, sendo a história de infecção materna comum nesses pacientes⁵. O rotavírus do grupo A provoca inflamação e obstrução biliar em ratos, e do grupo C tem sido associado à atresia em humanos⁶. Outros vírus envolvidos na etiologia da atresia biliar são o reovírus 3 e o papiloma vírus humano^3,4,6. O papel etiológico de um único agente, entretanto, não foi confirmado pela incapacidade de reprodução da associação em outras populações de pacientes^{1, 2}.

Manifestações clínicas

A atresia de vias biliares extra-hepáticas deve ser considerada como diagnóstico possível sempre que um quadro de icterícia com características colestáticas prolongue-se além do 14º dia após o nascimento^2,3.

Os sinais cardinais da doença são a icterícia e as fezes acólicas, os quais com freqüência desenvolvem-se em lactentes aparentemente saudáveis¹. No início, a icterícia é leve, proporcional aos valores séricos da bilirrubina direta, que se encontra em torno de 6 mg/dl e freqüentemente é admitida como fisiológica. Em geral, os níveis de bilirrubina total situam-se entre 6 e 12 mg/dl, sendo que a fração conjugada é de 50 a 60% do total. A coloração das fezes é um elemento importante no diagnóstico, pois, diante da obstrução total, não deverá conter pigmentos que possam torná-la amarelada ou esverdeada. Em 30% dos casos de atresia extra-hepática, a persistência de fezes pigmentadas poderá ser encontrada por algumas semanas após o nascimento³.

Colúria é um aspecto freqüente, mas pode não ser facilmente percebido em razão do débito urinário aumentado nessa faixa etária, o que dilui o material biliar. Hepatomegalia pode estar presente ao nascimento, ou torna-se evidente com a evolução. O aumento da consistência do fígado ocorre progressivamente, e muitas vezes não é fácil avaliar esse parâmetro clínico nas primeiras semanas de vida³. Embora possa haver letargia e coagulopatia, habitualmente existe escassez de outros sinais ou sintomas¹.

Abordagem diagnóstica

Quando são constatados peso normal ao nascer, sinais de progressão da colestase, fígado endurecido e precoce, e permanente descoloração das fezes, o diagnóstico de obstrução biliar extra-hepática é sugestivo. Diante desses achados, a investigação diagnóstica para atresia de vias biliares extra-hepáticas é obrigatória e deve ser rápida. Com esse objetivo, Lai e cols. instituíram um protocolo de investigação rápida, no qual a biópsia hepática, coloração e pico da radioatividade do fluido duodenal, ultrassonografia do sistema hepatobiliar e persistência da acolia fecal são parâmetros usados para separar os casos de atresia dos de hepatite neonatal. Essa abordagem permitiu um acerto diagnóstico de 96,8%³.

Exames complementares

Na investigação da criança ictérica, os testes de avaliação da função hepática, como a albumina e a bilirrubina, são analisados em conjunto com os exames denominados marcadores de lesão hepática, como as aminotransferases, fosfatase alcalina e gama-glutamil transferase³. Podem ser encontradas invariavelmente concentrações séricas aumentadas de bilirrubina direta, havendo menor uniformidade nos graus de elevação das aminotransferases séricas, gama-glutamil transferase e fosfatase alcalina¹.

A ultra-sonografia é um método de investigação rápido, não invasivo, e quando executado por profissional bem treinado, proporciona resultados excelentes. É muito útil para verificação de ausência da vesícula, o que poderia sugerir o diagnóstico de atresia de vias biliares extra-hepáticas, apesar de não ser um sinal confiável. No entanto, quando na avaliação pela ultra-sonografia em série ocorrer modificação no volume da vesícula biliar após a alimentação, a atresia poderá ser excluída. Apesar da dificuldade de identificação em razão do seu pequeno volume, a contratilidade da vesícula biliar poderá ser observada após a alimentação em 19 a 22% dos casos, em razão da presença de um canal biliar patente. O aprimoramento dos especialistas em ultra-sonografia e a melhor definição das imagens nos aparelhos de última geração permitiram a identificação de uma imagem de forma triangular ou tubular, com densidade ecogênica justa cranial à bifurcação da veia porta, correspondendo ao cone fibroso no porta-hepatis, denominado “cordão triangular”. A presença desse achado mostra acerto de 95% no diagnóstico de atresia de vias biliares extra-hepáticas, com 85% de sensibilidade e 100% de especificidade³.

A tubagem duodenal é um método simples, pouco utilizado, cuja negatividade para bile sugere processo obstrutivo. A sonda nasogástrica é colocada na porção distal do duodeno, sendo o líquido recolhido durante 24 horas. A administração de sulfato de magnésio a 25%, na dose de 1ml/kg, ou colecistocinina, por via intravenosa, poderá ser efetuada quando da negatividade do fluido biliar, após 24 horas de colheita do líquido duodenal³.

A cintilografia hepatobiliar demonstra nos casos de atresia de vias biliares a não-visualização de eliminação de material radioativo para vesícula biliar e intestino. Na suspeita de atresia de vias biliares, o paciente deve receber fenobarbital na dose de 5 mg/kg/dia, em duas tomadas, nos 5 dias que precedem o estudo. Por ser o fenobarbital um importante indutor de enzimas hepáticas, incrementa a conjugação e a excreção de bilirrubina, assim como de componentes dos sais biliares, permitindo maior captação hepática e, por conseguinte, melhor visualização do fígado comprometido. Por vezes, a simples preparação do paciente com fenobarbital permite que as fezes se corem e que se afaste o diagnóstico de atresia de vias biliares antes da cintilografia. A evidência de material radioativo, nas alças intestinais, afasta a possibilidade de atresia de vias biliares. Contudo, a não-visualização do material no intestino pode tanto corresponder a um quadro de atresia das vias biliares como a quadros de hepatites graves⁷.

A biópsia hepática percutânea é um excelente teste diagnóstico, apresentando uma elevada acurácia diagnóstica, quando a amostra contém pelo menos cinco a sete espaços porta¹. Na Universidade de São Paulo, o grupo de cirurgia infantil observou que a biópsia hepática apresentava grau de confiabilidade superior a 95% na confirmação diagnóstica da atresia de vias biliares extra-hepáticas³. Caracteristicamente, nas amostras da biópsia observam-se edema e aumento dos espaços porta, proliferação de ductos biliares, “tampões biliares” nos ductos e colestase canalicular. Balonização e transformação de células gigantes dos hepatócitos também podem ser observadas^1,2.

A colangiografia retrógrada endoscópica mostra se há progressão ou não do contraste na via biliar e no ducto pancreático, após a aplicação do contraste radiológico na papila de Vater. A colangiografia por ressonância magnética é utilizada como instrumento importante no diagnóstico diferencial entre atresia de vias biliares e hepatite neonatal nos países desenvolvidos. Os resultados de um estudo de Jaw e cols. mostraram índice de diagnóstico correto em 100% dos casos. A colangiografia operatória é efetuada quando os demais meios propedêuticos não permitem a realização do diagnóstico definitivo. Deverá ser realizada em centro médico capaz de efetuar, em seguida, a terapia cirúrgica³.

Tratamento

No momento, nenhuma terapia médica é completamente efetiva em reverter a colestase na atresia biliar. A única alternativa terapêutica para diminuir a icterícia nos lactentes afetados é a portoenterostomia, introduzida por Kasai e Suzuki, em 1959. Nesse procedimento cirúrgico, os ductos biliares extra-hepáticos são totalmente removidos e a drenagem biliar é estabelecida por meio da anastomose de um conduto intestinal à superfície transeccionada do hilo hepático, tipo Y de Roux. Quando a cirurgia é realizada precocemente no curso da atresia biliar, a portoenterostomia pode induzir a drenagem biliar em até 80% dos pacientes. O sucesso em alcançar a drenagem da bile diminui com o aumento da idade do paciente, com uma taxa de sucesso abaixo de 20% quando a cirurgia é realizada após os 3 meses de idade. Além da idade do paciente no momento da cirurgia, outros tratamentos pós-operatórios podem influenciar a evolução clínica, como uso de coleréticos, corticosteróides e antibióticos por várias semanas, ou até que a concentração sérica de bilirrubina caia para menos de 2mg/dL. Deve-se dar atenção especial à nutrição e à suplementação das vitaminas lipossolúveis^1,2. O seguimento rigoroso é necessário, uma vez que pode ocorrer lesão hepática progressiva, com desenvolvimento de cirrose. Em torno de 60 a 84% dos pacientes com atresia de vias biliares extra-hepáticas terão indicação de transplante hepático ao longo de sua vida¹.

Sem o procedimento de Kasai, a morte por falência hepática é inevitável. O transplante hepático tem alterado o curso da atresia biliar e aumentado a sobrevida dos pacientes⁶.

O atraso no encaminhamento dos pacientes com colestase neonatal a um centro especializado continua sendo uma grande preocupação dos hepatologistas pediátricos. Mesmo em centros de sabida competência em cirurgia pediátrica, foi observado, em 1987, que 2/3 dos médicos que avaliaram casos de atresia de vias biliares em crianças com cerca de 30 dias de vida não reconheceram a colestase⁸.

Um estudo realizado em Londres mostrou que dos 50 pacientes com atresia de vias biliares operados entre 1985 e 1987, cerca de 40% foram referidos àquele centro após a oitava semana de vida. Estudando as causas que motivaram esse retardo, foram apontadas como as mais importantes: conduta incorreta pelos pediatras que, observando o bom estado nutricional dos pacientes, julgaram pouco significativa a icterícia, indicação de repetidas consultas pediátricas para avaliar “icterícia fisiológica” e “icterícia por leite materno” e apreciação errônea dos níveis de bilirrubinas séricas⁹.

Outro estudo realizado em hospitais universitários de três capitais brasileiras, (Porto Alegre, Salvador e São Paulo), apenas cerca de 10% dos casos de atresia de vias biliares foram operados com menos de 8 semanas de vida, sendo a média de idade em torno de 93,52 dias¹⁰.

Santos e cols., em 1997, realizaram um estudo com 49 crianças no Serviço de Pediatria do Hospital de Clínicas de Porto Alegre entre 1984 e 1991. A mediana das idades dos pacientes por ocasião da cintilografia foi muito alta, apresentando, já nesse momento, uma média de idade superior àquela considerada ideal para realização da portoenterostomia. Em média, a demora na realização do passo seguinte do fluxograma de diagnóstico da colestase neonatal, que é a biópsia, foi de aproximadamente 10 dias, tempo excessivamente longo. Isso deveu-se possivelmente à tradição de executar punções-biópsias de fígado apenas em pacientes hospitalizados. Por isso, a carência crônica de leitos hospitalares pediátricos do Sistema Único de Saúde acaba determinando retardo na realização de biópsias⁸.

Complicações

A complicação mais comumente encontrada na atresia de vias biliares extra-hepáticas é a colangite, que se apresenta com quadro clínico de febre, irritabilidade, diminuição do apetite, vômitos ou acolia fecal. Deve-se iniciar imediatamente ao seu diagnóstico, antibioticoterapia de largo espectro. Por causa da magnitude do dano causado pela colangite, o uso da profilaxia crônica com antibiótico via oral é preconizada⁶.

Vários graus de fibrose podem estar presentes no momento do diagnóstico, sendo que a fibrose pode progredir uniformemente, resultando em hipertensão portal com evolução rápida para insuficiência hepática terminal. Esplenomegalia, varizes hemorrágicas e o retorno da icterícia podem ocorrer^1,6.

Em um estudo da Escola Paulista de Medicina, em 2004, foram analisadas retrospectivamente 44 crianças submetidas a portoenterostomia Kasai, no período de 1986 até 2002. Dezoito pacientes (40,1%) mostraram boa drenagem biliar com a mediana de idade de 9,45 semanas, enquanto que 26 (58,9%) mostraram pobre ou parcial drenagem, com mediana de idade de 11,5 semanas no momento da cirurgia. Ascite e trombocitopenia apareceram cedo no grupo de pobre drenagem. A detecção de varizes de esôfago e hemorragia digestiva pelo seu sangramento não mostrou diferença significativa entre os dois grupos¹¹.

Conclusão

Por exigir intervenção cirúrgica rápida, é importante que o pediatra identifique e encaminhe precocemente um caso de suspeita de atresia de vias biliares extra-hepáticas a fim de diminuir os riscos de complicações e garantir uma melhor qualidade de vida para esses pacientes.

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