The Electronic Journal of Pediatric 
Gastroenterology, Nutrition and Liver
Diseases
 

HELICOBACTER PYLORI

Elisabete Kawakami¹ & Rodrigo Strehl Machado²

Disciplina de Gastroenterologia
Departamento de Pediatria
Escola Paulista de Medicina
Universidade Federal de São Paulo

¹ Profesora adjunta Doctora, Jefe de la Disciplina de Gastroenterología Pediátrica de la Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina y del servicio de Endoscopia Digestiva Pediátrica de la Universidade Federal de São Paulo/Escola Paulista de Medicina – São Paulo, Brasil.
² Mestre en Medicina, Gastroenterólogo asistente de la Disciplina de Gastroenterología Pediátrica y del Centro de Endoscopia Digestiva y Respiratoria de la Universidade Federal de São Paulo/ Escola Paulista de Medicina – São Paulo, Brasil.
email: elkawakami.dped@epm.br   
rodrigo@gastroped.epm.br

El Helicobacter pylori es una bacteria de distribución universal que presenta características biológicas propias para sobrevivir en el estómago humano. Coloniza la mucosa gástrica de más de la mitad de la población mundial, siendo considerada um importante problema de salud pública. La infección es contraída en los primeros años de vida en poblaciones de alto riesgo, pero la máxima expresión de morbilidad ocurre en la vida adulta. En el momento, no hay consenso relativo a los factores determinantes de la bacteria y del huésped que pueda intervenir en la evolución de la infección.

La epidemiología y las consecuencias de esta infección difieren radicalmente en los países en desarrollo con relación a los desarrollados. Después de dos décadas de estudios, algunos aspectos importantes siguen siendo aún desconocidos, como es el caso de la vía de transmisión, a pesar de la fuerte evidencia de la diseminación intrafamiliar. Aunque no se haya realizado ningún estudio sobre la evolución natural de esta infección, se considera que 1% de las personas infectadas desarrollará carcinoma gástrico y de 10 a-20% úlceras pépticas gastroduodenales.

Características del Helicobacter pylori. La bacteria sobrevive en un medio ácido y con una oferta inconstante de elementos nutritivos y metálicos, adaptándose a las condiciones desfavorables del estómago, a través de mecanismo de protección y adhesión de la bacteria a la mucosa gástrica¹. Alcanzando la capa de muco a través de su movilidad, gracias a su forma espiral y a sus flagelos y sobrevive en el medio ácido a través de la alcalización del jugo gástrico con la producción de amoníaco. Los factores de virulencia incluyen la urease, la catalasa, la fosfolipase C, la adherencia específica a las células gástricas y la producción de citotoxina vacuolizante (VacA). La característica bioquímica más particular es la actividad de la enzima urease, que corresponde de 6 a 10% de las proteínas totales del organismo, es dependiente de níquel y cataliza la reacción que convierte la urea en carbamato, que se descompone espontáneamente en bicarbonato y amoniaco, dando como resultado el aumento del pH gástrico. El amoníaco producido fue señalado como factor de toxicidad de la infección en humanos.

La urease está compuesta de dos subunidades, ureaA y ureaB, pero en su síntesis participan ocho genes (ureA a ureH); está presente tanto en la superficie como en el medio intracelular, siendo exteriorizada por transporte activo de la enzima o por autolisis programada de una fracción de las bacterias, la autolisis altruista. La actividad de la urease externa es esencial para la supervivencia de la bacteria en medio ácido², mientras la urease intracelular gana importancia después de la descripción del gene ureI, que codifica una proteína, activado en pH ácido, que funciona como un canal de urea, volviéndolo accesible al medio extracelular³. Además de la urease allí hay otros factores necesarios para la colonización de la mucosa gástrica por el H. pylori. La motilidade de la bacteria es fundamental para su supervivencia en el muco gástrico, es dependiente de flagelos, compuesto de flagelinas, de la viscosidad del muco gástrico y es facilitada por su forma espiral. El muco gástrico protege la mucosa gástrica de exposición al pH ácido y en su profundidad exhibe un gradiente de pH, con la extremidad acida cerca del lumen y la alcalina cerca del epitelio gástrico. El gradiente de pH del muco gástrico permite la orientación espacial de la bacteria, pues los componentes del muco alteran a conformación química de acuerdo con el pH a que están expuestos y la fijación de la bacteria a los componentes del muco permite su localización en una banda de pH ideal, evitando ser expulsado por la renovación constante del muco gástrico⁴. La catalasa es importante en la resistencia a la inactivación de la bacteria después de la fagocitosis por macrófagos⁵.

Una parte de las bacterias se adhiere a la mucosa, forma una estructura en pedestal en la superficie del epitelio, pero la mayoría permanece nadando libremente en el muco. La adhesión bacteriana es prerequisito para algunos de sus efectos pro-inflamatorios, como el estímulo a la secreción de interleucina IL -8 en la mucosa gástrica. La actividad inflamatoria, con exudación de la mucosa gástrica, proporciona los elementos nutritivos necesarios para la supervivencia de la bacteria. Las adhesinas conocidas son BabA (blood antigen binding adhesin), SabA (sialic acid binding adhesin), AlpA, AlpB (adhesion associated lipoproteins) y OipA (proinflammatory outer membrane protein), proteínas de membrana externa que poseen afinidad para receptores específicos en la superficie epitelial.

El antígeno Bab A2 posee como receptores, antígenos de grupos sanguíneos fucosilados y esta asociado a mayor virulencia de las cepas; la adesina SabA posee como receptores antígenos sialil-Lewis x/a y tiene papel importante n la activación no opsónica de los neutrófilos humanos, participando en la adhesión de la bacteria a la superficie del epitelio gástrico⁴.

El gene SabB desactivado fue asociado positivamente a la presencia de úlcera duodenal. Además la bacteria posee un lipopolissacarídeo con distintas características de las otras bacterias Gram negativas, con menor endotoxicidad y menor efecto imunoestimulante, favoreciendo la gradación de la respuesta inmunológica a la bacteria y a la perpetuación de la inflamación. Cepas con adhesina OipA generalmente poseen la isla de patogenicidad Cag (CagPAI, de cytotoxin associated gène A, pathogenicity associated island) y vacAs1. Esta adhesina participa de la producción de interleucina-8 (IL-8) por células gástricas epiteliais5.

Isla de patogenicidad relacionada al gen (CagA PAI) - corresponde a un segmento del genoma con aproximadamente 40 kilobases que codifica 30 genes; estos son genes homólogos con segmentos similares en otras bacterias y codifican un aparato secretor de toxina del tipo IV. El cagA (cytotoxin associated gene) es un marcador de la presencia del CagPAI en el genoma bacteriano. La toxina CagA es citotóxica e induce la producción de IL -8 por la célula epitelial, además de inducir un cambio del citoesqueleto⁴. Una parte del aparato secretor fue descrita, a través de microscopía electrónica, como una organela filamentosa (similar a una aguja rígida), naturalmente presente o producida después del contacto con la célula del huesped⁶. Las cepas que poseen el CagPAI intacto, y especialmente el gene cagA se asocian a mayor intensidad de la inflamación, mayor densidad bacteriana, así como evolución para atrofia gástrica, úlcera péptica y cáncer gástrico. La presencia de citotoxina no interviene en la producción de muco⁷. Hay otros factores de virulencia codificados en la región, como el CagE y genes implicados en la colonización y gradación de la respuesta inmunológica del hospedeiro⁸.

La VacA (vacuolating cytotoxin), toxina de 88kDa, produce vacuolización de la célula del huésped, modificación de la función lisosómica, apoptosis celular, inhibe la vía de inhibición regulatória de la respuesta inmunológica y aumenta la permeabilidad a macromoléculas4. La proteína VacA obra recíprocamente con otra proteína receptora transmembrana que posee dos ámbitos, uno que forma un canal de membrana ion selectivo (p33) y otro responsable por la conexión a la célula (p55). A VacA bloquea la secreción IL² por inhibir la activación del factor nuclear de células T activadas⁴. Hay genotipos asociados a mayor virulencia, s1 y m1⁹. Estos genotipos están asociados al desarrollo de úlcera péptica, tanto en adultos como en niños, pero su papel en el establecimiento de la gastritis atrófica todavía no está establecido.

Hay recombinación constante entre distintos genes, y 7% de los genes no está presente en todas las cepas. Hay una gran heterogeneidad genética de estas cepas en distintas regiones geográficas del mundo, teniendo menores diferencias entre cepas del mismo país. Los estudios clínicos cuánto a los factores de riesgo para peor pronóstico poseen resultados no uniformes. La suma de factores parece importante y cepas con cagA, vacA s1a m1 y babA2 poseen mayor riesgo de gastritis atrófica, lesión que tiene mayor riesgo para cáncer gástrico, que aquéllas que poseen uno u otro gene¹⁴. La presencia de CagA y VacA s1 m1 fue relacionado, en estudio con niños en Brasil, con la presencia de úlcera duodenal, pero no con nodularidad de antro¹⁵. Además pacientes con estas cepas tienen más inflamación, actividad y modificaciones degenerativas epiteliais¹⁶. Sin embargo, en estudio reciente transversal el dolor abdominal recurrente fué menos frecuente en pacientes con CagA y /o VacA y más frecuente en los que tenían cepas negativas para ambos¹⁷.

Fisiopatología. El tipo de respuesta inflamatoria desencadenada en el huésped puede determinar las consecuencias de esta infección. El perfil de citocinas encontradas en la mucosa gástrica de personas infectadas revela activación de la manera Th1, lo que puede explicar la perpetuación de la infección, dado que ésta via generalmente es eficaz solamente en presencia de patógenos intracelulares. Estudio envolviendo pacientes de distintos países mostró la respuesta humoral sugestiva de activación de linfocitos T auxiliares Th2, especialmente en los países con elevado predominio de la infección y menor prevalencia de úlcera duodenal, sugiriendo que el tipo de respuesta inmunológica influye sobre el pronóstico de la infección^18,19. Otro estudio similar comprobó que los niveles de IgG2 específico en niños soninferiores a los de adultos, sugiriendo mayor activación de la vía Th1; niños con úlcera tenían relación IgG1/IgG2 similar a aquellos sin úlcera y mayores que los adultos²⁰. Además la protección proporcionada por la leche materna (que posee anticuerpos) y la eliminación espontánea de la infección, que se produce raramente en la infancia, cuando la respuesta Th2 es amplificado, apoyan esta hipótese²¹. Por fin, la menor prevalencia de úlcera duodenal en niños infectados que en adultos también puede deberse a la menor producción de interferon (IFN) γ en los niños.

La bacteria modula la respuesta inmunológica del huésped favoreciendo la perpetuación de la infección. Las células gástricas epiteliales infectadas inducen "in vitro" la producción de Interleucina (IL)-18, que induce la producción de interferon - γ por activación de linfocitos T, causando un perfil Th1⁵. En la mucosa infectada hay regulación positiva de los genes que codifican moléculas de adhesión y citocinas (IL -2, IL -3, IL -12, IFN γ), y aumento de los niveles de citocinas pro-inflamatorias como IL -1, IL -6, IL -8, TNF α - (tumour necrosis factor) e IFN -. La toxina VacA puede modular la actividad de células T, y la bacteria puede inducir expresión de interferon γ e IL-12p40, compatible con una respuesta Th1. Este tipo de respuesta favorece la adaptación del H. pylori al medio gástrico, la cronicidad de la gastritis y su morbilidad a largo plazo.

La IL -1β es un potente inhibidor de la secreción ácida gástrica, y tiene papel fundamental en la gastritis por Helicobacter pylori²². Además de esta interleucina, otros mediadores inflamatorios y moduladores de la secreción ácida, como la intensidad de la inflamación gástrica y los niveles séricos de gastrina obran recíprocamente para la producción de lesión. La IL -1β induce la recurrencia de úlcera en modelo animal, efecto que puede ser inhibido por anticuerpos anti-ICAM-1 (intercellular adhesion molecule), LFA-1 (lymphocite function associated antigen) e integrina linfocítica β2. Esta recidiva ulcerosa fue precedida por aumento de la intensidad del infiltrado neutrofílico y de la expresión de estos mediadores inflamatorios, así como Mac-1 (macróphage antigen) y TNF-α. Tales modificaciones inflamatorias fueron suprimidas por inhibidores de bomba de protones, por lo tanto la presencia de ácido amplía la respuesta inflamatoria al IL-1β²³.

Los factores bacterianos y del huésped ya descritos no explican porque apenas una pequeña proporción de los pacientes infectados desarrollan cuadros graves. El polimorfismo en genes que regulan la producción de citocinas, antagonistas y sus receptores, podrían influir tanto en la posibilidad de la persona contraer la infección, como de evolucionar para úlcera o cáncer gástrico²⁴. Distintos genotipos de TNF -α, generalmente por polimorfismo de un nucleotídeo (como TNF -α -1031C y -863A) se asocian a mayor riesgo de cáncer gástrico, úlcera duodenal y úlcera gástrica. La progresión para metaplasia intestinal es más frecuente en el genotipo 863CC que en el 863A¹³. Polimorfismos pro-inflamatorios de IL1 son asociados con aumento de la expresión de IL-1β, grados más intensos de inflamación, mayor prevalencia de gastritis y metaplasia intestinal²⁵. Mutación que produce menores niveles de citocinas Th1 (IFN -γ y IL -1β) disminuye el riesgo de carcinoma gástrico en modelo animal¹⁴. En niños sin úlcera, no hay relación entre polimorfismos génicos pro-inflamatorios (de IL -1β y de IL-1RN) y la infección o cepa CagA positivas. Sin embargo, el alelo IL1-RN*2 se asoció independientemente con úlcera²⁶. Los polimorfismos génicos el IL -8, IL -10 y TNF alfa tiene importante papel en el desarrollo de cáncer gástrico²⁵. Por otra parte, se implican otros factores también. Los genotipos IL-1β -511T/T y IL-1RN*2 tienen mayores niveles de IL -1β en la mucosa; este último alelo tiene prevalencia de 3-6% en Asia y 22-25% en el Occidente. La prevalencia de polimorfismos pro-inflamatorios IL -1β en el Asia es generalmente bajo y en estos países no tiene influencia en el resultado da infección²⁷. sp;

La lesión típica de la infección por H. pylori es gastritis crónica activa con folículos linfoides, con organismos espirales en el muco gástrico. La presencia de folículos linfoides con centros germinativo es muy sugestiva y delante de este hallazgo, aún sin la visualización de la bacteria, el diagnóstico es bien probable. La gastritis crónica activa, que generalmente persiste indefinidamente si no tratada, puede ser asociada a la úlcera duodenal, a la gastritis atrófica o, también, en una pequeña proporción de los casos, al carcinoma gástrico o al linfoma tejido linfoide asociado a la mucosa (linfoma MALT). Los pacientes con la úlcera duodenal tienen más comprometimiento inflamatorio en la región más distal del estómago, el antro gástrico, e poco comprometimiento del cuerpo gástrico, en contraste con los individuos con gastritis intensa del cuerpo gástrico que desarrollan hipocloridria y atrofia gástrica. Aunque todos los componentes de la respuesta inflamatoria a la infección por H. pylori descritos en adultos están presentes en el niño, parece existir diferencia en la distribución y la intensidad de la inflamación entre estos grupos distintos de pacientes. Diversas formas de expresión anatomopatológica pueden estar asociadas al huésped, de acuerdo con la edad de la infección, microambiente gástrico, agente infeccioso y su grado de virulencia. Estudios muestran que la infección por H. pylori en niños es predominante antral siendo frecuente nodularidades en esta región, sitio de mayor inflamación. El proceso inflamatorio crónico (células plasmáticas y linfocitos) predominan sobre la actividad (neutrófilos), siendo mayor en el antro que en el cuerpo, mientras que el infiltrado neutrofílico es semejante en ambas topografías, aunque infiltrado neutrofílico y densidad de colonización por H. pylori pueden ser más intensos en niños mayores²⁸. La infección está relacionada también a inflamación de la región del cárdias, aunque en algunos casos la inflamación es por reflujo gastroesofágico²⁹. Duodenitis es frecuente en el paciente con gastritis por H. pylori, y puede preceder el desarrollo de úlcera^30,31. Helicobacter pylori infectando mucosa duodenal ha sido asociado a la patogénesis de la úlcera duodenal³². Mayores escores de inflamación en antro y cuerpo gástrico están asociados a ocurrencia de úlcera duodenal, pero la actividad apenas en antro es más intensa en pacientes ulcerosos ²⁸.

La gastritis también exhibe, típicamente, alteraciones degenerativas del epitelio gástrico. La mayor densidad de la infección por cepas CagA negativa está relacionada a menor espesura de la capa de muco, pero el mismo hallazgo no fue reproducido con cepas CagA, no teniendo consenso cuánto a este aspecto.

La atrofia gástrica se define como la pérdida del tejido glandular, incapacidad de regeneración del epitelio con la substitución por tejido fibroso en el lugar de las glándulas. El diagnóstico de pérdida de las glándulas gástricas es raro en niños, pero tiene poca concordancia entre los patologistas intra e interobservador. La metaplasia intestinal es común en pacientes de edad adulta con gastritis crónica de cualquier etiología, aumenta con la edad, se considera raro en niños, pero hay necesidad de más estudios con un número mayor de biopsias, desde que el hallazgo de la metaplasia intestinal depende del número de biopsias colectadas. El riesgo de progresión para la metaplasia intestinal es menor en los pacientes con la úlcera duodenal³³. Quizás la presencia de sulfomucinas en el interior de células gástricas puede constituir la alteración precoz de la metaplasia intestinal, así como con cicatrices estrelladas en la mucosa gástrica puede representar el principio de gastritis atrófica multifocal. En los niños infectados, también fue verificado que la bacteria induce la expresión del antígeno Ki-67, que se relaciona a la proliferación celular, y de la enzima COX-2, se relacionan la inflamación, inhiben la apoptosis y poseen actividad mutagênica³⁴. Debemos considerar que las mayores tasas de adquisición de la infección por el H. pylori ocurre hasta diez años de edad y la ocurrencia de atrofia gástrica, metaplasia intestinal y de atrofia multifocal en el estómago (gastritis atrófica multifocal) son alteraciones más tardías con el riesgo aumentado para la neoplasia gástrica.

Fisiopatogenia de la enfermedad ulcerosa. El mecanismo por el cual ocurre la úlcera duodenal no está bien establecido. Hay mayor secreción de gastrina en los pacientes infectados y además ocurre un exagero en la relación inversa entre la acidez gástrica y gastrinemia³⁵. Hay aumento en los niveles plasmáticos del pepsinogenio I³⁶. La secreción ácida (basal y estimulada) es mayor en pacientes con la infección por H. pylori y úlcera duodenal³⁷. En estos pacientes, típicamente, la gastritis del antro predomina; la gastritis del cuerpo gástrico cursa con la reducción de la secreción ácida gástrica, pero en algunos pacientes no hay alteración de la secreción ácida gástrica.

Por otra parte ocurre el aumento de la secreción no parietal, ocasionada por la ausencia de la oxidación inflamatória³⁸. En pacientes infectados con úlcera, hay reducción de los niveles séricos de gastrina después del tratamiento hasta valores similares al de los controles siete meses después del tratamiento de la erradicación con éxito, así como los valores de la secreción ácida basal³⁹. Por otra parte hay supresión del efecto inhibidor del somatostatina sobre la acidez gástrica.

Epidemiología. Los estudios epidemiólogos son esenciales en las poblaciones de alto riesgo para la comprensión de la historia natural de una infección que se desarrolla con graves consecuencias clínicas. La mayoría de los estudios en grande escala son hechos con marcadores serológicos que miden la exposición previa a la bacteria y no a la infección actual, por lo tanto no son específicos para detectar la infección activa, no siendo adecuados para la investigación de factores de riesgo e incidencia. La serología no presenta la misma acurácia en todas las poblaciones; los métodos serológicos con los antígenos aislados de la misma población que se evaluará deben ser desarrollados. La acurácia de la serología es menor en niños, lo que puede subestimar la prevalencia^40,41. A pesar de esto, la mayoría de los trabajos realizados en la población infantil utiliza métodos serológicos para definir el estado de la infección. La técnica del PCR se utiliza para el tipagem de la bacteria, e identifica secuencias deDNA homóloga para la especie sabida, pero estas regiones pueden representar regiones genéticas similares y secuencias no idénticas en otras especies. Ya la técnica de la impresión de DNA permite comparaciones con regiones mayores de DNA. El tipo de población evaluada se debe considerar, si son voluntarios sanos o si son pacientes sintomáticos, el grupo etario y los grupos étnicos. Tales técnicas contribuyen para la mejor comprensión de las diferencias geográficas entre las cepas.

Prevalencia. La mayoría de los datos epidemiológicos provienen de estudios sobre la prevalencia de la infección. Esto varía mucho entre los países y dentro del mismo país, siendo mayor en los países en vías de desarrollo y en personas de bajo nivel socioeconómico, aumenta con la edad y disminuye con la mejora de las condiciones socioeconómicas⁴². El predominio en el sexo masculino parece ser mayor, pero sin diferencia estadísticamente significante43. La prevalencia es mayor en adultos y niños de los países en vías de desarrollo, en donde la transmisión del microorganismo se puede facilitar por condiciones precarias de higiene y de los aglomerados s humans⁴². Las tasas mayores de la infección son asociadas con bajo nivel socioeconómico y la alta densidad demográfica. En países en vías de desarrollo, más de la mitad de la población es infectada a los 10 años de edad, mientras que en los países desarrollados, es de 5-10%, y 80%-90% de los adultos están colonizados; en contraste, en los países desarrollados, 30% de los adultos^44,45. El riesgo de infección durante la vida es de 50% entre los individuos de países industrializados, pero es mayor de 90% en países en vías de desarrollo. En contraste con la baja prevalencia de H. pylori en el norte y occidente de la Europa, Estados Unidos, Japón y de otras partes de Asia, la alta prevalencia de esta infección está bien documentada en India, Bangladesh, Turquía, ciertas ciudades africanas y latinoamericanas⁴⁶. América Latina presenta índices de prevalencia intermediario entre las regiones de alta prevalencia (África) y los países desarrollados. En Turquía 49,5% de los niños escolares de 3-12 años presentaron la prueba respiratoria de urea-13C (TRU-13C) positiva: 18,2% hasta 4 años, 41% entre 4 y 6 años, 48,6% entre 6 y 8 años, 50% entre 8 y 10 años de la edad; 1/5 de los niños infectados con H. pylori antes de los 4 años de idade⁴⁷. En el Brasil, Rocha et al⁴⁸, relataron en 330 adultos donantes de sangre asintomáticos la prevalencia de 62,1% entre las edades de 21 y 30 años, aumentando para 72,5% entre las edades de 51 y 60 años. Los estudios de prevalencia en niños varían de 32 - 77,5% dependiendo del tipo de población y de la región geográfica^49,50,51.

En determinados subgrupos, la prevalencia es mayor que en la población en general. En los países desarrollados, en las poblaciones más desprovistas, la prevalencia de H. pylori es similar a la de países en vías de desarrollo, particularmente en negros americanos, hispanoamericanos y en niños cuando los padres son estrangeiros^52,53. Las razones de la diferencia de éstas tasas en diversos grupos étnicos no están clarificadas. Condiciones socioeconómicas precarias durante infancia, cama compartida, aglomeración domiciliaria, ocupación profesional de los padres y la educación claramente desempeñan un papel principal , pero no clarifica totalmente las diferencias observadas. Un estudio en gemelos sugiere que aproximadamente la mitad del riesgo se puede atribuir a los factores genéticos⁵⁴

Helicobacter pylori ocurre en América desde los tiempos precolombinos, habiendo llegado con los inmigrantes que colonizaron el continente a partir de la Asia. Este hecho es deducido por el alto predominio de esta infección en los grupos aborígenes que habían seguido lejos desde la civilización, así como para los estudios de la semejanza de cepas de H. pylori entre los grupos aborígenes y los habitantes del Ásia⁵⁵.

Algunos estudios sugieren predominio que disminuye en países desarrollados o en que habían tenido desarrollo económico rápido, qué actual importancia en la incidencia de enfermedades se relacionó con H. pylori. La incidencia de la infección varía de 0,4% entre los adultos de países desarrollados, a 2% y- 3% entre los niños de países en vías de desarrollo, y es tan alta cuánto el 16% entre los niños de las comunidades primitivas⁵⁶. Esta reducción puede ser directa resultante del daño del H. pylori en el epitelio de la mucosa gástrica, de la metaplasia intestinal de las células gástricas y de la atrofia de la mucosa gástrica. Basado en la incidencia del cáncer gástrico y de la úlcera duodenal, Rupnow et al, habian estimado la declinación hasta su desaparición natural sin la intervención H. pylori que ocurrirá en el siglo siguiente⁵⁷. No obstante no tiene consideración en el predominio en las subpoblaciones de países en vías de desarrollo, como en los negros americanos, hispánicos, nativos y los asiáticos extranjeros que viven en Alemania.

Historia natural de la infección por H. pylori. La infección por H. pylori es generalmente permanente en la mayoría de los individuos infectados. Sin embargo, puede ser un proceso reversible, principalmente en los niños menores⁵⁸. Hay probablemente repetido ciclos de pérdidas y la contracción de la infección en los niños que viven en situaciones ambiente precarias, hasta que ella si llega a ser permanente. Algunos estudios longitudinales demuestran que en los países en vías de desarrollo y en algunos grupos étnicos de los países desenvolvidos⁵⁹ las tasas de la perdida espontánea son más grandes en lo referente a los observados en los países desarrollados, pero éstos se basan en serología. Klein et el al en cohorte de niños peruanos diagnosticó por la prueba respiratoria con urea-13C Helicobacter pylori en 71% en 46 niños a los 6 meses de la edad, disminuyendo para 48% a 18 meses y el 52% a los 30 meses de la edad ⁵⁸. Los resultados similares habían sido dichos por Sarker et al⁵⁹ usando la prueba y la serología respiratorias. Estudio de Rothenbacher en los niños turcos de 1, 2 y 4 años de la edad basados en la prueba del antígeno fecal del policlonal (HpSA), demostró que después de un año, la pérdida de la infección (el 35%) era más grande de la que la incidencia⁶⁰.

Factores de riesgo. Se da el crédito que H. pylori incorporan en el organismo humano a través de las heces, la saliva o la manera de la transmisión de vomito. Los factores de riesgo para la transmisión son probablemente diferentes entre los países desarrollados y los de en via de desarrollo. La cantidad de infectante de inóculo es inconsciente de ella y el período de incubación, porque es la infección aguda raramente diagnosticada. Aunque lo aceptan bien a que la infección para H. pylori se contrae durante infancia en condiciones ambientales precarias, la edad exacta de un riesgo más grande sigue no clarificada. El nivel socioeconómico bajo durante infancia constituye el factor de un riesgo más grande para contraer la infección para H. pylori por supuesto en países en vías de desarrollo; los factores bien conocidos del riesgo incluyen el socioeconómico de los marcadores, tal como densidad demográfica, el gran número de hermanos, riegan no tratado y etnia⁶¹. La presencia de la infección en los miembros de la familia, particularmente de los más viejos madre y hermanos, también aumenta el riesgo de la infección. El riesgo de la infección aumentó con el número de los infectados de los hermanos en casa con gradual OR para 1, 2, 3 y 4 hermanos de los infectados: 1,5. 3,2, 5,6, y 7,1, respectivamente⁶². El niño como anfitrión presenta una susceptibilidad más grande a las infecciones y con una exposición ambiente más grande y contestación inmune posiblemente disminuida, facilitada por el comportamiento social, y los hábitos constituyenel riesgo para contraer la infección de los miembros de la familia o de los contactos extradomiciliarios. El agua puede ser una fuente de la infección, en las regiones donde está subótimo el tratamiento del agua o con la ingestión de agua de poço⁶³. El H. pylori puede sobrevivir arriba de 7 días en el agua, siendo dicho a solamente una cultura del agua ambiental^64,65. El agua que procedía del río también podía ser factor de riesgo; transmisión a través de los alimentos como verduras crudas ^66,67. Las familias con pocos descendientes, poca densidad familiar, el saneamiento básico y agua tratada, más allá de la posibilidad más grande que toma los antibióticos en esta fase de la vida, pueden justificar la declinación de esta infección en países desarrollados. Sin embargo, la convivencia de niños en situaciones de una densidad más grande, en lo referente a sus domicilios en los centros de guardería para los cuidados de niños de los padres que trabajan, puede aumentar las posibilidades de la infección, oponiendo abajo de la ventaja de domicilios con pocos familiares. El riesgo de la infección era más grande en instituciones con una densidad más grande de los niños (OR=3,0 contra 1,6) comparados con los centros de guardería menos povoadas⁶¹. La transmisión entre la gente sería confirmada, en caso de que ése ellos fuera cepas aislados idénticos en miembros de la misma familia, lo qué se demuestra en algunos trabajos idénticos con las cepas de los niños y los padres u otros miembros de la familia, pero también la misma cepa fue aislado en padre y habían aislado al hijo, con la úlcera duodenal, no obstante en la madre con la úlcera gástrica la cepa era diferente así como lasos cepas diferentes en familiares⁶⁸. El mismo tipo de cepa se puede encontrar en cônjuges⁶⁹. En una institución de pacientes con retraso mental, 7 niños habían sido infectados por la misma cepa, 5 de ellos de un mismo sector de la institución, sin embargo, también fue observado que los individuos habían presentado más que una cepa. Parece que los miembros de la misma familia pueden ser infectados con diversas cepas de H. pylori, a pesar de la ocasión para la adquisición del organismo de una misma fuente o después de que estén dibujados fuera de contacto cercano inscriben a miembros de la familia. Su forma de transmisión es desconocida, pero los estudios sugieren la transmisión persona a persona, siendo sugerido por el predominio más grande en países con condiciones sanitarias peores, en instituciones para los pacientes psiquiátricos, gastroenterólogos, familiares de los endoscopistas^59,70. El alto predominio de H. pylori en grupos familiares se describe extensamente. La mayoría de los estudios demuestra un predominio más grande en las familias de los pacientes infectados^59,69. La difusión de H. pylori dentro de la familia podía transcurrir de una fuente común de la infección, o de la predisposición genética a la infección. La relación significativa incorpora la positividad de los esposos, pero también podrían contaminarsen de una fuente comum⁷¹. Otra explicación sería exposición a las mismas condiciones ambientales de los esposos durante la infancia. El papel del contacto cercano como factor predisponente es apoyado por los estudios en los niños que demuestran una concentración acentuada de la infección en famílias⁷².Teóricamente, H. pylori se pueden transmitir por cualquier persona contaminada que conviva con el paciente pediátrico. Los estudios demuestran que los niños adquieren H. pylori dentro los primero 5 años, por lo tanto en los primeros años, el contacto con la madre es muy más grande, qué coincide con un estudio que demostra una alta correlación entre la madre infectada y el hijo infectado⁷² . Otra figura que adquiere gran importancia en este tiempo es el hermano con quién el niño tiene un convivio más cercano.

Los estudios demuestran específicamente la relación del positividad para H. pylori entre los niños y los hermanos y con el hermano más velho⁶².

Mecanismo de transmisión. El mecanismo por el cual el microorganismo es transmitido, no esta claro. No ha sido identificada ninguna fuente ambiental. Se considera que el único reservatorio conocido del bacilo Helicobacter pylori es el huésped humano y la manera más probable sería la transmisión directa. Reservatorios animales han sido relatados. El H. pylori se ha cultivado de gatos domésticos, pero no prueban si de estos se transmiten al hombre. Algunos autores sugieren que esta infección pueda ser transmitida por vetor⁷³. Las fuentes de agua tratadas no se han relacionado con la transmisión de la infección.

Las vías de transmisión del H. pylori todavía no están establecidas claramente. Se considera que el H. pylori habita normalmente apenas en el estómago; así, se presume que el organismo entra en contacto con el ambiente a través de las heces, de la saliva y del vómito. El H. pylori es de difícil cultura. Laboratorios experientes pueden recuperar solamente del 50% al 70% de las muestras de las biopsias gástricas infectadas⁷⁴. La recuperación del H. pylori puede ser todavía más difícil en los heces, la saliva y el vómito, que están colonizados por varios organismos y muchos estudios clínicos se basan en la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para su identificação^75,76. Parsonnet et al consiguieron la cultura del H. pylori en muestras de saliva, vómito y heces lo que sugiere posible transmisión por estas vias⁷⁷.

La vía fecal-oral se ha considerado la más importante, especialmente en países en vías de desarrollo, en los cuales las precarias condiciones de saneamiento y de higiene parecen desempeñar papel básico en la transmisión de la bacteria. Se ha sugerido en algunos estudios, que la transmisión del H. pylori podría ser por el agua contaminada, lo que explicaría el alto predominio en países en vías de desarrollo y la reducción de la incidencia del H. pylori cuando las condiciones económicas de los países mejoran, mejorando con esto la calidad de água⁵⁸. Esta hipótesis es consolidada por los estudios que evalúan la incidencia de la hepatitis (transmitidos de forma fecal-oral o por el agua y los alimentos contaminados con heces) y del H. pylori, encontrándose una semejanza, más otros estudios en el Japón no demuestran esa correlação^78,79.

Aunque el microorganismo se ha aislado de heces de niños con diarrea, el aislamiento de este tipo de espécimen no es común, debido a la gran cantidad de microorganismos contaminantes, que dificultan el crecimiento del H. pylori⁷⁵.

El concepto de que el hombre sea el reservatorio del H. pylori y que la transmisión sea por vía fecal-oral es defendido por los relatos de Thomas et al⁷⁵ que aislaron el H. pylori en heces diarreicos de 9 de los 23 niños gambianos infectados, con edad media de 13.8 meses y por Kelly et al (1994), que aislaron el H. pylori en heces de 25 pacientes ingleses dispépticos. Esta hipótesis todavía es defendida por Klein et al58, que relataron el predominio de la infección en 407 niños peruanos saludables, con una asociación directa con la fuente de suplemento del agua, independientemente de la clase social. Esto indica que el abastecimiento de agua puede ser la fuente de infección del H. pylori principalmente en países en vías de desarrollo. Hopkins et al⁶⁷ en Chile habían correlacionado la infección al bajo nivel socio-económico y al consumo de vegetales crudos. Los autores habían sugerido que la contaminación del sistema de irrigación por la red de alcantarillado y la subsecuente contaminación de los vegetales no cocinados, podrían ser los principales factores en la transmisión del H. pylori. Fan et al⁶⁴ observaron que el H. pylori puede vivir hasta 10 días en la leche a 4ºC y 4 días en agua.

La vía oro-gástrica es otra forma de transmisión. Parsonnet et al consiguieron la cultura positiva del H. pylori a partir del vómito, demostrando como la emesis podía ser un mecanismo de excreción de millones de bacterias al ambiente⁷⁷. Young et al obtuvieron cultura positiva del jugo gástrico en 13 (38%) de 34 pacientes con H. pylori (+), diagnosticado por histologia⁸¹. Los pocos casos documentados de la infección aguda por H. pylori corroboran la transmisión oro-gástrica. La infección aguda fue relatada en un investigador que procesaba rutinariamente jugo gástrico⁸². La posible transmisión oro-gástrica del H. pylori también fue relatada en un socorrista después de haber realizado una resucitación boca a boca a una persona infectada que había vomitado⁸³.

La propagación oral-oral directa del H. pylori es posible. La premasticación que todavía es común en algunas regiones de países en vías de desarrollo, ha estado relacionado con el riesgo aumentado de transmissão⁸⁴. De ocho madres en Etiopia que habían masticado el alimento antes de alimentar a sus niños, siete niños fueron infectados por el H. pylori comparados con los 37/69 niños infectados de las madres que no premasticaban diariamente su alimento⁸⁵. Estudio en Bangladesh muestra prevalencia más elevada entre los bebes hindúes cuyas madres aplicaban regularmente saliva en sus mamilos, antes de amamantar con relación a los bebés musulmanes en Bangladesh rural que no tienen este hábito⁸⁴.

Algunas relatos del aislamiento del H. pylori en placas dentales y salivas^76,77,86, proporcionan apoyo indirecta para la transmisión oral-oral. El H. pylori es muy frecuente en la placa dental de niños, de adultos saludables indianos y de pacientes dispépticos de los países desarrollados^76,86,87. Majmudar et al⁸⁶, en la India, habían relatado la presencia del H. pylori en la placa dental de 100% (40/40) de los voluntarios saludables. Banatvala et al, usando la técnica de PCR, detectaron que 86% de adultos dispépticos (18/21) presentaron la cultura positiva para el H. pylori y 66% (10/15) de los que tenían cultura negativa tuvieron PCR positivo para el H. pylori en la placa dental⁸⁸. Goodman et al, en Colombia, detectaron mayor frecuencia de la infección entre los individuos que beben en los vasos no lavados y que han sido utilizados previamente por otras personas⁸⁹. Mecanismos similares de transmisión ocurren en China, donde las personas tienen el hábito de alimentarense en el mismo recipiente, favoreciendo la transmisión del H. pylori por cubiertos contaminados, y en Gambia, donde las familias también hacen sus comidas usando recipientes comunes, alimentándose con propias mãos⁸⁴. Estos estudios demuestran que el H. pylori podría ser transmitido por la vía oral-oral.

La transmisión iatrogénica del H. pylori ha sido descrita. Existen relatos que sugieren que el examen endoscópico pueda actuar como agente transmisor del H. pylori⁶². La alta prevalencia de la infección entre los endoscopistas, sugiere que la infección puede ser transmitida por los instrumentos contaminados con secreciones gástricas, sobre todos cuando el equipo es lavado de forma manual⁷⁰. Este posible medio de transmisión, puede ser responsable por la infección o reinfección en la realización de un examen endoscópico. Coelho et al⁹⁰ estudiaron 228 pacientes, en los cuales el H. pylori fue erradicado, en un período de 8 a 48 meses y observaron un índice de reinfección de 42,6% cuando el método usado para el diagnóstico fue endoscopia y teste respiratorio, en contraste con 27,1% cuando la prueba respiratoria fue utilizada por separado, consolidando la hipótesis de que uso del endoscopio y de las pinzas puede ser fuente de infección. Otros relatan que la esterilización hecha forma manual y especialmente en la forma mecánica sea eficaz para descontaminar el endoscópio⁹¹.

El ser humano parece ser el más importante reservatorio del microorganismo en la naturaleza, a pesar de que la bacteria ha sido observada en el estomago de otros mamíferos, entre ellos los gatos y los primates, y que sea capaz de colonizar, experimentalmente, el estomago de cerdos genobióticos y de roedores. Sin embargo algunos trabajos muestran mayor seropositividad en empleados encargados en el sacrificio de los cerdos en comparación a aquellos que trabajan en oficinas, Goodwin et al sugieren que estos resultados puedan ocurrir debido a la reacción cruzada entre el H. pylori y el Campylobacter jejuni⁹². La Rocha et al ⁹³, no evidenciaron diferencias significativa en el predominio del H. pylori entre los que sacrifican los cerdos ( 65,6%), los donadores de sangre (61,8%), y las personas que no tenían contacto directo con los animales (65%). Además de esto el H. pylori no fue aislado en la mucosa gástrica de 200 cerdos estudiados, así como también no fueron encontrados anti-H. pylori en el suero de 50 animales. Con estos datos, se concluyó que el cerdo no constituye fuente de infección del H. pylori.

Una alta prevalencia del H. pylori fue encontrada en pastores, sugiriendo la posibilidad de la transmisión por el estrecho contacto con las ovejas. El H. pylori fue aislado en la cavidad gástrica y en la leche de las ovejas, confirmando la posibilidad de esta forma de transmisión⁹⁴. Los animales domésticos también han sido relacionados como posibles transmisores; algunos autores detectaron la bacteria en gatos⁷³. Sin embargo no hay semejanza con los microorganismos del género del Helicobacter identificado por PCR en los animales domésticos, sugiriendo otras fuentes de infección. Los niños de áreas rurales en Italia que tenían perros presentaron un riesgo mayor para la infección del H. pylori, sin embrago otros autores no han encontrado la misma relación.

Los estudios demuestran que las moscas son asociadas con la transmisión de infecciones entéricas incluyendo Shigella, llevando a la posibilidad de esta forma de transmisión para o H. pylori. El H. pylori puede ser cultivado de moscas después de contacto de más de 12 horas con las colonias puras del organismo y después de 30 horas de exposición, el H. pylori fue detectado en la sangre retirada del intestino en 33% de las moscas testadas⁹⁵. Los estudios epidemiólogos en niños de países en vías de desarrollo son básicos, principalmente para mayores esclarecimientos referente a la edad exacta de la primera infección, incidencia, erradicación espontánea, factores de riesgo y de los mecanismos de transmisión.

Enfermedades Asociadas

Gastritis. La infección por H. pylori es común y siempre se asocia a la gastritis crónica con infiltrado neutrofílico96. Más allá del estómago, la bacteria puede infectar áreas de metaplasia gástrica y mucosa gástrica ectópica en cualquier área del tracto digestivo. Inicialmente hay gastritis aguda, que puede ser asintomática o presentar los síntomas, especialmente malestar epigástrico, náuseas y vómito, que generalmente desaparecen espontáneamente en hasta dos semanas. El cuadro clínico fue descrito mucho antes del reconocimiento de la bacteria como gastritis pos-endoscopia. La gastritis es constante, no desaparece espontáneamente, progresa generalmente para atrofia glandular de antro y cuerpo gástrico y para metaplasia intestinal. En niños, hay algunos relatos de atrofia y de metaplasia intestinal que ocurren en hasta 2,8% de los infectados⁹⁷. La atrofia gástrica y la metaplasia intestinales son lesiones que preceden el adenocarcinoma gástrico, sin embargo el tiempo necesario para la progresión es indeterminado; el riesgo exacto de que la metaplasia intestinal gástrica progrese para carcinoma gástrico no esta establecido, siendo probablemente irrelevante en la mayoría de los pacientes. La prevalencia de atrofia y de metaplasia intestinal varía geográficamente y guardan relación estrecha con la incidencia de cáncer gástrico en la población⁹⁸. No está claro si la erradicación de la infección tiene impacto en la progresión de la metaplasia intestinal, pero la erradicación induce a la regresión de la atrofia glandular en el cuerpo gástrico⁹⁹.

La gastritis crónica asociada a infección no causa directamente síntomas, ni sus parámetros de intensidad guardan relación con cualquier síntoma. La asociación entre la gastritis y la dispepsia funcional en adultos es controversa. Dispepsia funcional y dolor o malestar en la región epigástrica en ausencia de enfermedad ulcerosa, endoscópicamente probado, se puede asociar a otros síntomas, como plenitud post prandial, saciedad precoz, náuseas y vómitos. El dolor puede ser intenso y despertar al paciente en la noche, no siendo clínicamente posible distinguir al paciente dispéptico con y sin úlcera péptica. Su causa no esta establecida, pero el retraso del vaciado gástrico y de las anormalidades del ritmo antral son más frecuentes en estos pacientes, además de acomodación gástrica. La dispepsia se puede asociar a anormalidades de la contracción de fásica post prandial del fondo gástrico, la cual esta asociada a la ausencia de náuseas, y a la presencia de plenitud prandial y Helicobacter pylori¹⁰⁰. Entre tanto algunos estudios no encuentran, diferencias entre los infectados y no los infectados con relación a la sensibilidad visceral y al vaciado gástrico¹⁰¹.

Se estima que la prevalencia de dispepsia es de 10 a 20% en los países occidentales. Las evidencias indican que la asociación entre H. pylori y dispepsia es probablemente débil, pero los estudios clínicos que relacionan la gastritis por H. pylori y la dispepsia poseen diversas limitaciones metodológicas¹⁰². Los pacientes con dispepsia tratados poseen menor chance de cura de los síntomas que los pacientes con úlcera, además de presentar mayor incidencia de efectos adversos y menor tasa de erradicación¹⁰³. Hay relación significativa entre la mejora de los síntomas y el tratamiento de la infección, pero en los pacientes tratados no hubo disminución del consumo de drogas anti-secretoras, siendo factor de riesgo el uso continuo de estas drogas y esofagite¹⁰⁴. Estudio poblacional en adultos no encontró relación entre dispepsia y la infección por H. pylori, pero sí entre úlcera duodenal e infección¹⁰⁵. El predominio de la infección esta disminuyendo en los países desarrollados, pero la dispepsia no parece haber sido afectada. Probablemente, en la dispepsia funcional la gastritis por H. pylori es apenas un entre otros factores que contribuyen para el desarrollo de síntomas en un paciente susceptible.

Los estudios en niños, además de escasos y de no controlados como muchos estudios en adultos, poseen problemas metodológicos con criterios de selección no uniformes, incluyendo dolor abdominal crónico recurrente y/o dispepsia funcional, y no hay instrumentos validados para tales en niños. Aunque Appley en su trabajo clásico haya relatado que hasta un tercio de los pacientes con dolor abdominal recurrente lo tenían centrado arriba de la cicatriz umbilical, apenas recientemente, con los criterios de Roma II, la dispepsia funcional fue formalmente definida en niños. Además de los problemas metodológicos, otras causas orgánicas de dolor son proporcionalmente más frecuentes en niños, y más difíciles de ser excluidas en bases clínicas, como el reflujo gastroesofágico.

Hay grupos que encuentran mayor predominio del H. pylori en niños con dolor abdominal crónico, mientras que otros no ^106,107. La resolución o la reducción de los síntomas del dolor abdominal puede ocurrir en hasta 75,5% de los niños tratados con éxito en los estudios no controlados¹⁰⁸, pero la asociación significativa, cuando ocurre, es débil. Ensayos clínicos con pacientes con dolor abdominal crónico recurrente tratados no demostró significación estadística entre la cura de la infección y la mejora de los síntomas en un grupo de 37 niños tratados¹⁰⁹; resultado similar fue conseguido en estudio con placebo controlado con apenas 10 pacientes en cada grupo cuanto a la mejora de los síntomas entre tratados y no tratados¹¹⁰. Estudio en escolares identificó síntomas recurrentes del tracto gastrointestinal en 44,2%, siendo más frecuente en individuos con más de 10 años. El relato de síntomas no fue más frecuente en pacientes con la infección por H. pylori, pero el dolor epigástrico grave fue más frecuente en los infectados (5,3 contra 1,7%), así como el dolor en el ayuno y pirosis. Los individuos participantes de este estudio fueron investigados de forma no invasiva cuanto a la infección, de manera que una proporción de los eventualmente infectados podría tener enfermedad ulcerosa¹¹¹. Son factores la gastritis por el H. pylori en niños, la historia familiar de úlcera péptica, dolor nocturno y el dolor en ayuno aliviado por la alimentación¹¹². El dolor abdominal recurrente no está relaciono a la infección, pero los pacientes soropositivos para CagA o VacA tuvieron menor frecuencia del dolor abdominal que los soronegativos¹¹³.

Úlcera Duodenal. La relación entre la gastritis activa y la úlcera duodenal era desconocida antes del descubrimiento del patógeno y la descripción de la bacteria revolucionó la comprensión de la enfermedad péptica. La infección ocurre en más de 80% de los pacientes con la úlcera duodenal, 94% en el estudio el nuestro servicio¹¹⁴. Los síntomas relacionados son indistinguibles de la dispepsia funcional, e incluyen dolor abdominal, en la mayoría de las veces epigástrica, que despierta al paciente en la noche y está relacionado con la alimentación. Algunos pacientes pueden ser diagnosticados a partir de las complicaciones del dolor, tales como hemorragia digestiva, perforación intestinal u obstrucción intestinal en ausencia de dolor abdominal previo, presente en 40% de nuestros estudios¹¹⁴.

Presentaciones atípicas son más frecuentes en la infancia. La mejoría de los síntomas es más acentuada en los pacientes con úlcera duodenal que en pacientes con dispepsia funcional ¹¹⁵. La incidencia anual de úlcera duodenal en pacientes infectados es estimada entre 1% y 1.5%. Los pacientes con la úlcera tienden a tener mayor grado de densidad, inflamación y actividad en el antro y menor grado de atrofia y metaplasia en el cuerpo¹¹⁶. La erradicación de la bacteria, mismo sin tratamiento adicional con anti-secretor, cicatriza la úlcera duodenal, y disminuye el riesgo de recidiva. La intima relación entre la gastritis por H. pylori y úlcera es verificada en el todo el mundo, hasta en los países africanos, en los cuales se creía que era menos frecuente. Se verifica hoy que, cuando el paciente es investigado, el predominio de la úlcera es similar a la de los países desarrollados, siendo las diferencias antes enfatizadas debido a particularidades referente al acceso y a la utilización del sistema de salud convencional¹¹⁷.

Recientemente en países desarrollados, hay un aumento nos relatos de las úlceras duodenales sin la infección por H. pylori¹¹⁸; a pesar que la erradicación de la infección disminuye la tasa recurrencia de úlcera, hay pacientes erradicados con suceso que presentan la recurrencia. Estas tendencias son observadas en países con disminución de la prevalencia de la infección, especialmente en países desarrollados.

Úlcera gástrica. Más rara en niños, posee asociación menos intensa que la úlcera duodenal con la infección por H. pylori. El significado de la úlcera gástrica es diferente, y ella puede estar asociada al mayor riesgo de desarrollar posteriormente cáncer, como es evidenciado por estudio longitudinal¹¹⁹. Los pacientes con úlcera gástrica tienen niveles más bajos de pepsinógeno I, menor razón pepsinógeno I/II y mayores niveles de gastrina, sugiriendo atrofia¹²⁰. La respuesta inflamatoria es diferente entre los pacientes con úlcera gástrica y los de úlcera duodenal. En los pacientes con úlcera duodenal hay mayor proporción de plasmócitos en el infiltrado inflamatorio, mientras que en aquellos con úlcera gástrica hay mayor proporción de linfocitos T, así como mayor secreción interferón gamma y mayores niveles de anticuerpos específicos anti-H. pylori de la subclase IgG2¹²⁰.

Neoplasias. El H. pylori es la primera bacteria carcinógena reconocida por la Organización Mundial de la Salud (carcinógeno de clase I) y es importante en la etiología del adenocarcinoma gástrico del tipo intestinal y del linfoma de los linfocitos B de tejidos linfoide asociado a la mucosa (MALTA), siendo estima que 1% de los pacientes infectados desarrollarán el cáncer gástrico.

La bacteria es un factor necesario en la ocurrencia del cáncer gástrico no cárdico del tipo intestinal. Otros factores relacionados incluyen el tipo de cepa, el perfil genético de los mediadores inflamatorios del huésped y de los hábitos de vida, principalmente el cigarrillo y álcohol¹²¹. Comunidades en un mismo país con prevalencias semejantes de infección presentan algunas veces prevalencia diferente de cáncer gástrico¹²². Las evidencias de la asociación con adenocarcinoma gástrico surgieron de estudios de casos control a través de serología en donadores de sangre. Posiblemente estos estudios subestimaron la importancia de la infección en el desarrollo del cáncer, una vez que resultados falsos negativos de la serología ocurren con frecuencia en pacientes de edad avanzada. Además de esto en los pacientes con atrofia gástrica y metaplasia intestinal grave la infección puede sufrir erradicación espontánea. Corrigiendo diversas fuentes de vias, la razón de posibilidades de la asociación entre la infección por la cepa CagA positivo se aumenta de 5,7 para 28,4 ¹²³.

La elevada prevalencia de cáncer gástrico en países en vías de desarrollo justifica la importancia epidemiológica. Hay evidencias de que la incidencia del adenocarcinoma gástrico en pacientes tratados sin éxito es mayor que entre los tratados con éxito, lo que no apenas confirma el papel de la infección en esta patología como prueba la necesidad de su tratamiento¹¹⁹. En este estudio, todos los pacientes que desarrollaron cáncer tenían úlcera gástrica. Estrategias para la erradicación del cáncer gástrico fueron propuestas, con tratamiento de los pacientes con alto riesgo. Este puede ser estimado por evidencias de atrofia gástrica, especialmente la baja relación entre el pepsinógeno I/II. Fue documentado el desarrollo de cáncer gástrico en pacientes con atrofia glandular y la infección por H. pylori, más no en los infectados sin atrofia¹²³. Sin embargo, la metaplasia intestinal y la displasia pueden ser lesiones que no tienen posibilidad de regresión. El adenocarcinoma gástrico es raro, habiendo pocos relatos en niños; en éstos no esta clara la relación con la infección¹²⁴. En países desarrollados, hay un aumento de la incidencia de adenocarcinoma en la junción esófago-gástrica, un tumor de difícil localización topográfica, que generalmente esta asociado a enfermedad del reflujo gastroesofágico y no a la infección. En los países desarrollados hay reducción de la incidencia del cáncer gástrico no-gástrico, atribuido a menor prevalencia de la infección por H. pylori. El Linfoma MALT es una complicación de la inflamación de la mucosa gástrica. La erradicación del H. pylori en pacientes con linfomas de bajo grado, cura el 60% de los pacientes, sin necesidad del tratamiento adicional. La respuesta al tratamiento de erradicación es mayor en pacientes con H. pylori, linfoma de bajo grado y con invasión superficial de la mucosa gástrica. Un marcador genético fue identificado en la bacteria que está relacionada con el desarrollo del linfoma, el JHP 950, asociado a un riesgo tres veces mayor del linfoma de las células B. Este gene forma un ruste con sabA e iceA1 que está particularmente implicado en la patogénese del linfoma¹²³. El H Heilmannii también puede estar ligado al desarrollo del linfoma MALT.

La bacteria perjudica la absorción del hierro por alterar el pH gástrico y los niveles del ácido ascórbico en el jugo gástrico, además de haber secuestro de lactoferrina en la mucosa de los pacientes infectados con anemia. Además de esto, la bacteria puede competir con el individuo por el hierro dietético.

Anemia. Hubo varios relatos de casos de pacientes con gastritis por el H. pylori y anemia ferropénica refractaria de difícil tratamiento con cura después de la erradicación de la infección. Estudio transversal realizado en la Corea del Sur encontró mayor prevalencia de la infección por H. pylori en pacientes con anemia¹²⁵. Hay otros estudios en adultos con los mismos resultados, más hay otros que no encontraron la asociación y sigue siendo controversa la relación. La erradicación de la infección en pacientes con anemia puede aumentar los niveles de hemoglobina y de ferritina sin tratamiento adicional¹²⁶, pero no hubo mayor riesgo de anemia en hijos infectados de madres infectadas, a pesar de ser los niños infectados¹²⁷.

La importancia de la infección por H. pylori en el desarrollo de anemia es pequeña, más puede tornarse crítica en el paciente con otros factores predisponente¹²⁸. Raramente, la gastritis atrófica del cuerpo puede llevar a deficiencia de vitamina B12, especialmente en pacientes en hemodiálisis infectados.

Diarrea y Retraso Ponderal. Actualmente no hay evidencia de que la gastritis por H. pylori este asociada a desnutrición o a baja estatura, sin embargo un estudio encontró menor escore Z de peso para la edad en los niños infectadas¹²⁷. Estudio longitudinal detectó menor velocidad de crecimiento en lactantes que habían contraído la infección¹²⁹. Aunque haya el riesgo teórico de hipoclorhidria decurrente de la infección colocar al paciente en riesgo de adquirir diarrea, estudio en adultos con parasitosis intestinal mostraron menor prevalencia de la infección, pero en niños no hubo diferencia ¹³⁰.

Enfermedad del Reflujo Gastroesofágico (ERGE). Después del relato sobre el aparecimiento de esofagitis en pacientes con ulcera duodenal tratada, diversos estudios describieron menor prevalencia de infección con H. pylori en pacientes con ERGE, la cual es todavía menor si la ERGE es erosiva, especialmente en los mayores grados de esofagitis. El mecanismo propuesto más probable es la existencia de un subgrupo de pacientes adultos, con gastritis predominante de cuerpo y cepas agresivas, los cuales si tratados, pueden presentar el empeoramiento en los índices de reflujo y de esofagitis ^131,132. El papel del polimorfismo genético relacionado a los mediadores inflamatorios todavía no fue investigado en este contexto. El factor de virulencia mas estudiado, CagA, tiene asociación negativa con ERGE. En niños, algunos autores encontraron menor frecuencia de esofagitis en pacientes infectados ¹³³. Algunos autores sugieren que los principales factores de riesgo para displasia de alto grado o para el adenocarcinoma de esófago son la extensión del esófago de Barrett, hernia de hiato y ausencia de la infección por H. pylori¹³.

Otra evidencia de la asociación negativa entre el H. pylori y ERGE se relacionan con las tendencias epidemiológicas opuestas en las últimas décadas entre los países desarrollados y los en vía de desarrollo. Sin embargo, las mejoras en las condiciones de salud de la población podrían aumentar la prevalencia de ERGE; el aumento de la altura verificada en las últimas décadas puede llevar a mayor secreción ácida gástrica^134.

Sin embargo, los ensayos clínicos prospectivos no verifican aumento del reflujo o de la esofagitis en pacientes con la infección erradicada con suceso ¹³⁵. Metanálise concluyó que el número de pacientes tratados necesarios para el desarrollo de un caso de la enfermedad del gastroesofágico del reflujo relacionada con el tratamiento (NNH, number needed to harm) era 15,5136.

Por otra parte, no tratar la infección en pacientes con ERGE puede favorecer el aparecimiento de gastritis atrófica, por el uso continuado de inhibidores de la bomba de prótons¹³⁷. En este caso, si se tiene éxito en la erradicación, la dosis del inhibidor de la bomba debe ser ajustada. Además de esto, en los pacientes con la infección con el H. pylori tratados con bloqueadores H2 no hay el desarrollo de la tolerancia a la droga como en los individuos no infectados, y el pH nocturno gástrico se mantiene neutro sin el uso de medicações¹³⁸.

Antiinflamatorios no esteróides y Helicobacter pylori. La úlcera relacionada a antiinflamatorio no esteroide (AINE) posee etiología diferente de la úlcera relacionada con al H. pylori, con menor papel etiológico de los mediadores inflamatorios. Sin embargo, la infección puede tener efecto aditivo al efecto perjudicial de los AINEs. La erradicación de la bacteria puede evitar el desarrollo de la lesión gastrointestinal en pacientes en uso crónico de AINE. El H. pylori fue asociado a una menor expresión de COX2 en la mucosa antral gástrica. La erradicación de la bacteria no tiene efecto adicional en la cicatrización de la úlcera gástrica por AINE en la relación a antisecretores. Enfermedades Alérgicas. La relación entre el H. pylori y fenómenos alérgicos es controversa. Fue descrita en niños relación significativa entre alergia alimentar y gastritis por H. pylori. Hay relatos de casos que describen la cura de urticaria después de la erradicación de la infección, también como la ausencia de respuesta en pacientes tratados sin suceso ¹³⁹. La mayor permeabilidad de la mucosa gástrica inflamada podría sensibilizar al individuo a alérgenos alimenticios, pero esto todavía no fue comprobado¹²⁸. El tratamiento de la infección implica la erradicación de otras bacterias que colonizan el ser humano, justificando la eficacia verificada en algunos casos.

Púrpura Trombocitopénica Idiomática (PTI). La remisión de la PTI en adultos infectados después del tratamiento de erradicación es de 45 a 74%128. Anticuerpos cruzados contra CagA y antígenos de las plaquetas estarían comprometidos - y la reducción en los niveles de estos anticuerpos tiene relación con el aumento del recuento de plaquetas. Por otra parte, efectos inmunomodulatórios de macrolídeos podrían justificar la respuesta al tratamiento. La PTI se comporta de manera diferente en los niños, y más estudios son necesarios.

Otros. El Helicobacter 16S rDNA fue encontrado en 68% de individuos con cirrosis y hepatitis C, pero en solamente 3,5% de los pacientes sin cirrosis y 4,2% de los controles normales. Por otro lado, el Helicobacter bilis 16S rDNA fue amplificado más frecuentemente de especimenes de vesícula biliar de pacientes con cáncer del tracto biliar que de pacientes con litiasis biliar¹⁴⁰. Fue descrito efecto beneficioso de las aftas recurrentes con la erradicación de la infección por H. pylori No hay relación entre la gastritis por H. pylori y enfermedades auto imunes.

El papel de la inflamación en la enfermedad vascular es reconocido, y la carga infecciosa (número de patógenos a que el individuo estuvo en la vida) constituye factor de riesgo. En este sentido, la infección crónica por H. pylori puede favorecer ateroesclerosis y la enfermedad cardiovascular¹³⁹. El riesgo sería mayor con cepas más virulentas, como CagA positivo. Sin embargo, hay controversias, y el efecto no es específico e independiente.

Diagnóstico. En el momento que no hay ninguna prueba diagnóstica sola que detecte la infección en el 100% de los casos. La selección de la prueba se debe basar en la finalidad por ejemplo, diagnóstico y tratamiento, estudio epidemiólogo o investigación, llevándose en consideración la posibilidad de pruebas positivas y negativas, costo, eficacia y la disponibilidad local de las pruebas. Varias son las pruebas diagnosticas, las cuales pueden ser clasificadas en invasivas y no invasivas o directa e indirectas. Las invasivas (cultura, histología, prueba rápida de urease, reacción en la cadena del polimerase) son hechas con fragmentos de biopsias gástricas conseguidos con pinzas endoscópicas y las no invasivas, en el aire expirado, sangre, saliva, heces y orina, y de estos los más utilizados son la prueba respiratoria con urea marcada con carbón 13 y la dosificación de anticuerpos anti-H. pylori. La demostración directa del H. pylori puede ser hecha a través de cultura, de examen histológico y de la reacción en cadena del polimerase (PCR) en fragmentos de mucosa gástrica. Las pruebas indirectas son basadas en la enzima urease que tiene la capacidad de hidrolizar a la urea (prueba respiratoria con urea marcada con carbono 13 o 14 y prueba de la urease) y en la detección de anticuerpos del anti-H. pylori.

Al examen endoscópico, la mucosa puede estar microscópicamente normal, con eritema, erosiones, pero la nodularidade de la mucosa antral es típica de gastritis por H. pylori en niños, es altamente específica, y está presente en aproximadamente de 30% a 100% de los niños infectados, más es poco sensível¹⁴¹. El examen endoscópico presenta limitaciones para el diagnostico de inflamación gástrica. Recientemente, fue descrito que la mucosa del cuerpo gástrico presenta puntos rojos dispuestos regularmente y difusamente, que corresponden a vénulas, descrito como patrón de red colectora venosa (PVRC), cuja ausencia es indicativa de la presencia de Helicobacter pylori¹⁴². Realizamos estudio en 61 pacientes (1,1 – 17,6 años, media de 9,6 años +/- 4,1; F:M 29:32). El PRVC fue evaluado por la aproximación de la punta del endoscopio a la mucosa del cuerpo, pequeña curvatura, sobre la incisura angular (figura). El encuentro de PRVC ocurrio en 33 pacientes (54,1%), de los cuales ningún infectado (sensibilidad 100%, y especificidad 84,2%), confirmando que la ausencia de PRVC es un hallazgo sensible y específico de gastritis por H. pylori. El desarrollo de métodos moleculares para el diagnóstico ha facilitado la conducción de las investigaciones científicas que substituirían a la cultura, método difícil y con problemas técnicos para el crecimiento de colonias. Una técnica simple, múltiplex del PCR fue desarrollada para la rápida detención de la infección por H. pylori y determinación simultánea de los genotipos vacA y cagA directamente de biopsias gástricas¹⁴³. La resistencia a los macrolídeos puede ser detectada en horas en biopsias gástricas y en los heces; secuencias cortas de DNA en 4 horas son descritas tanto para tipagem de H. pylori y detención de polimorfismo del hospedeiro¹⁴⁴.

Recientemente, se han descrito métodos que evitarían el examen endoscópico. Graham et al describieron método con cepillado gástrico a través de sonda y Leodolter et al propusieron dos exámenes, la prueba respiratoria positiva seguida de prueba de susceptibilidad en el jugo gástrico^145,146. La cultura es importante para probar la resistencia de las cepas a los antibióticos y podría probar la presencia de cagA y alelos del vacA, sin embargo el significado de la presencia de éstos no tiene consenso, por las diferencias regionales de prevalencia de estos factores dichos de virulencia. Hay varios métodos de diagnóstico de PCR diagnosticando mutaciones de las cepas, vienen siendo descritas, las cuales permiten el diagnóstico H. pylori y el análisis de susceptibilidad de las cepas⁹⁶.

Métodos invasivos.

Histología - El aspecto en espiral localizado bajo la camada de moco que permea el epitelio y las criptas permiten el diagnóstico de la colonización por H. pylori. Es un método altamente sensible y específico, pero un riesgo propio de cualquier procedimiento de biopsia es el error de muestreo. Biopsias gástricas tratadas con plata (técnica de Warthin-Starry) a pesar de altamente sensibles tienen alto costo y son técnicamente difíciles. Coloración de HE complementado con Giemsa modificado es suficiente para detectar el H. pylori. Coloración con Gram puede ser un método práctico, no obstante tiene baja sensibilidad. A pesar de los testes histológicos regulares, existen métodos inmunohistoquímicos e inmunofluorescentes, los cuales no aportan ninguna información adicional a los métodos histológicos convencionales. Hay una necesidad de microscopio fluorescente y de anticuerpos fluorescentes, lo que torna el método más caro¹⁴⁷.

Cultura. La cultura es considerada el "oro estándar", pero a pesar de 100% específico, tiene menor sensibilidad (75% a 90%)¹⁴⁸. Muchos factores se han relacionao con la ausencia de crecimiento del H. pylori , incluyendo retirada de fragmento sin la bacteria, debido a su distribución focal, ingestión del anestésico tópico durante la endoscopia, contaminación de fórceps de biopsia con glutaraldehido o con otro organismo, uso reciente de antibióticos o antisecretores además de dificultades técnicas de cultura. En culturas prolongadas o en exposición al oxigeno, las bacterias pueden asumir formato esférico o (cocoide). La cultura permite la identificación de cepa y la realización del antibiograma, el cual es importante en los pacientes que presentan falla terapéutica. En aquellos países con altos índices de resistencia a los antibióticos o en casos de la alergia a medicamentos. Si la cultura no puede ser realizada en el momento de la retirada de la biopsia, el material podría ser guardado. La cultura es realizada inoculándose los fragmentos de la biopsia en placas de medio agar sangre bajo condiciones microaerofílicas a 37ºC conteniendo antibiótico para prevenir el crecimiento de otros microorganismos, teniendo crecimiento después de 5 a 7 días de cultura. El H. pylori puede ser aislado en excrementos⁷⁵.

Prueba rápida de la urease. Constituye el método invasivo más realizado por ser simple, de bajo costo, práctico y eficiente. La prueba se basa en la característica del H. pylori para producir urease. La urease convierte la urea en amoníaco y bicarbonato, aumentando el pH del medio circulante el cual se puede detectar por una alteración en el color a través de un indicador de pH en un medio conteniendo urea. Su especificidad es comparable a la histología, sin embargo su sensibilidad es relatada como levemente más baja porque la prueba depende de la densidad bacteriana y en niño es relatada como más baja con relación al adulto. Los resultados falso-positivos podrán ocurrir debido a la producción de la urease por otras bacterias. Hay innumerables kits comercializados para el uso en salas de endoscopia, no obstante hay una prueba simple con solución casera de poco costo (2 centavos de dólar) conteniendo 1ml del agua destilada, 2 gotas rojas del fenol al 1% y 0.1g de la urea (la dosis es aproximada, no es necesario pesar) hecha antes del procedimiento es utilizada rutinariamente en nuestro servicio¹⁴⁹.

Reacción de la polimerización en la cadena (PCR). Es la técnica que amplifica el DNA de la bacteria en material de la biopsia gástrico fresco o parafinado, heces, jugo gástrico o saliva. El primer se deriva de la secuencia de los nucleotideos del gene de la urease o de 16SrRNA. Estos primers son específicos para todas las cepas de H. pylori, convirtiendo el examen altamente específico, no obstante es un método muy sensible, en comparación con la cultura, la histología y la prueba rápida del urease. Para disminuir la sensibilidad, son fundamentales medidas de desinfección para prevenir la contaminación para el DNA. Esta técnica también permite investigar la secuencia específico del DNA de las cepas¹⁵⁰.

Métodos no invasivos: Dos pruebas no invasivas son particularmente utilizadas en los niños por su conveniencia: a prueba respiratoria con urea-13C y la prueba del antígeno policlonal del H. pylori (HpSA) en heces151,152. Sin embargo, pocos son los estudios de acuracia en niños menores de 6 años, teniendo como resultados falsos positivos de la prueba respiratoria con urea-13C en esta idade¹⁵³. La prueba del antígeno de excremento para H. pylori, método del inmunoenzimático de la fácil, ha facilitado la realización de estudios epidemiólogos de la infección activa del H. pylori en la población pediátrica¹⁵². Algunos autores muestran la alta concordancia entre la prueba de HpSA y la prueba respiratoria con urea-13C en niños menores, mientras que otros demuestran concordancia inferior, generalmente las discordancias corresponden a resultado positivo de la prueba de HpSA y negativa de la prueba respiratório¹⁵⁴. Por otra parte, la prueba del antígeno fecal con anticuerpos monoclonais del H. pylori provee solamente resultados positivos y negativo, y parece ser más sensible y específico que el método con los anticuerpos de los policlonais para los niños menores¹⁵⁴. Sin embargo, hay necesidad de más estudios del acurácia de los métodos no invasivos en esta edad.

Prueba respiratoria con Urea-13C - es una prueba no-invasiva e indirecta, que tiene como base la actividad de la urease producida por el H. pylori. La urea marcada con C13 es bebida por el paciente, que cuando infectado, presenta hidrólisis por la urease bacteriana que es convertida en amoníaco y bicarbonato, la cual contiene carbono marcado que es absorbido en la mucosa gástrica y liberado en la expiración como gas carbónico marcado isotópicamente. El carbono marcado puede ser cuantificado. Es suficiente solamente la análisis una muestra a los 30 minutos de la ingestión de la urea marcada¹⁵³. Constituye un examen de alta sensibilidad y especificidad, no obstante resultados falso-negativo pueden ocurrir cuando el examen se hace después del uso de antibiótico, de sales de bismuto o omeprazol. Resultados falso-negativos ocurren por rápido vaciado gástrico de la urea del estómago, cuando las muestras son recogidas muy retrasadas o cuando hay otras bacterias que producen urea en el estómago o en la cavidad oral. Es una prueba ideal para el seguimiento de tratamiento de antimicrobianos después de la erradicación del H. pylori, particularmente en los niños y las mujeres embarazadas, para quienes la prueba respiratoria marcada con el carbón 14 no se recomienda, a pesar de la baja radiactividad. Después del tratamiento, la prueba respiratoria es 100% sensible y específica para evaluar la erradicación del H. pylori y de ser realizado por lo menos 1 mes despues del tratamento¹⁵⁵.

Prueba del antígeno fecal - la prueba del antígeno fecal con método ELISA de captura, donde la placa es recubierta de anticuerpos específicos contra el H. pylori. Presenta precisión variada de acuerdo con el kit usado por la dificultad en la producción de antígeno policlonais. Tuvimos excelentes especificidad y sensibilidad, pero no fue validada en lactentes^152,156. Recientemente fue descrito un nuevo método con los anticuerpos de los monoclonais, que presenta mejor desempeño del funcionamiento, con mayor reproducibilidad del método, no hay variación en los kits, como ocurre con el policlonal, la técnica es uniforme y el costo es menor. Los resultados falsos positivos pueden ocurrir debido a la reacción cruzada con otras bacterias que pertenecen al mismo género, como Helicobacter felis y el Helicobacter acisonyx. La prueba también es afectada por el uso reciente de medicación (los antisecretores, los antibióticos y sales de bismuto). Su indicación principal es para el control del tratamiento de la erradicación, en que su acurácia es ligeramente inferior a la de la prueba respiratoria y para estudios epidemiólogos en crianças¹⁵⁷.

La investigación fecal del antígeno por radioinmunoensaio - es un nuevo método basado en la detención fecal de antígeno en heces. Los estudios han demostrado sensibilidad y especificidad superiores a 90 % en adultos y niños. La prueba también es sensible después de tratamientos antimicrobianos y para valorar la erradicación del H. pylori. Es una prueba no invasiva de ejecución fácil y de bajo costo, bastante prometedor para el uso en países en vías de desarrollo ¹⁵⁰.

Serología - Anticuerpos anti- H. pylori pueden ser detectados por aglutinación bacteriana, hemaglutinación, fijación del complemento, inmunofluorescencia indirecta, "immunoblot" y ELISA (análisis immunosorbent ligado enzima). De éstos, ELISA es la técnica de opción para medir o H. pylori de los anticuerpos contra (IgG) en muestras del suero, desde que anti-H. pylori es simple, barato, r&