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Ácidos graxos polinsaturados de cadeia longa Karin Brocanelli Hirayama1; Patrícia G. L. Speridião2; Ulysses Fagundes Neto3 Disciplina de Gastroenterologia 1 Especializanda Introdução Ácidos graxos são ácidos orgânicos de moléculas lineares que podem ter de 4 a 22 carbonos em sua estrutura. Eles são classificados em saturados (sem dupla ligação), monoinsaturados (com uma dupla ligação) e polinsaturados (com duas ou mais duplas ligações)1, 2. As duas séries de ácidos graxos polinsaturados (PUFAS), n-3 e n-6 e seus derivados originam-se dos ácidos cis-linoléico e a linolênico, respectivamente. Com exceção dos ácidos graxos monoinsaturados, que podem ser formados a partir dos saturados, os PUFAS não podem ser produzidos endogenamente pelos seres humanos, sendo oriundos apenas da dieta 3, 4, 5, devido à falta das enzimas dessaturases delta 12 e delta 15 5. A nomenclatura ÔMEGA (ω) é definida segundo a numeração do carbono associada à primeira dupla ligação (3º, 6º ou 9º), a partir do radical metila. Esta classificação implica em características estruturais e funcionais destes ácidos graxos. Os principais representantes dos ácidos graxos polinsaturados são o ácido aracdônico (AA) derivado do ômega-6, o ácido docosahexaenóico (DHA) e o ácido eicosapentanóico (EPA) derivados do ômega-3 1, 7. Os diferentes óleos e gorduras comestíveis utilizados no consumo humano têm diferentes concentrações de ácidos graxos 2. O ácido linoléico (ω6) está presente de forma abundante nas sementes de vegetais e nos óleos que elas produzem como o óleo de milho, açafrão, algodão, soja e girassol 1. O ácido linolênico (ω3) que também está presente em alguns óleos vegetais, ainda que em menor proporção que o ácido linoléico é encontrado em castanhas e sementes de linhaça. Já os óleos de peixe e marisco são ricos em ácido docosahexaenóico (DHA) e ácido eicosapentanóico (EPA) derivados do ω3 1. Além de possuírem alto valor energético, os ácidos graxos essenciais têm grande importância atualmente pelo seu papel farmacológico. Eles participam de reações inflamatórias, estão diretamente relacionados à resistência imunológica, distúrbios metabólicos, processos trombóticos e doenças neoplásicas 1, 3. Por outro lado, os ácidos graxos polinsaturados por possuírem em sua estrutura química duplas ligações, são alvos preferenciais à peroxidação lipídica, resultando em radicais livres lesivos aos tecidos 3. Estrutura Química e Metabolismo O ácido linoléico (18:2 ω6) forma o γ linolénico (18:3 ω6), que é convertido em ácido aracdônico (20:4 ω6). Este é precursor da síntese de eicosanóides 3, 4. Os eicosanóides são produzidos nos tecidos, sendo responsáveis pela formação especificamente das prostaglandinas da série 2, tromboxano A (TXA) e leucotrienos da série 4, mediadores bioquímicos potentes envolvidos na inflamação, infecção, lesão tecidual, modulação do sistema imune e agregação plaquetária 3, 4, 7. Em outra via, o linolênico (18:3 ω3) é convertido, de forma lenta em ácido eicosapentanóico (EPA) e docosahexaenóico (DHA), precursores de mediadores químicos menos potentes, as prostaglandinas da série 3, tromboxano A e leucotrienos da série 5, que atuariam no processo anti-inflamatório e não inibiriam o sistema imune 3, 4, 7. Os ácidos graxos ômega 3 favorecem a produção de prostaciclinas, que têm os efeitos opostos ao ômega 6, isto é prevenir a formação de coágulos e causar vasodilatação 1. Por esse motivo, considera-se que o ω3 tem papel maior no mecanismo de defesa do sistema imune enquanto que o ω6 participa de forma mais efetiva do processo inflamatório 3, 4. As Figuras 1 e 2 mostram uma representação esquemática das reações em cascata dos produtos metabólicos dos ácidos graxos polinsaturados de cadeia longa.
* Mediadores bioquímicos potentes envolvidos na inflamação, infecção, lesão tecidual, modulação do sistema imune e agregação plaquetária.
* Mediadores bioquímicos menos potentes que a do ω6, que atuam no processo anti-inflamatório e não inibem o sistema imune. As séries de ácidos graxos ômega 3, ômega 6 e ômega 9 competem entre si, pela enzima Δ 6 dessaturase, que é uma chave metabólica clássica e comum para ambas as vias metabólicas 3, 4, 8 e apresentam maior afinidade pelos substratos mais altamente insaturados. Logo, devido essa natureza competitiva, cada ácido graxo pode interferir no metabolismo do outro, apresentando implicações nutricionais. Um excesso de ômega 6 irá reduzir o metabolismo de ômega 3, levando possivelmente a um déficit de seus metabólitos, incluindo o ácido eicosapentanóico 5. O DHA e o EPA interferem no sistema imune competindo com o ácido aracdônico (AA) no metabolismo da cicloxigenase na membrana celular. O AA em altas concentrações (1,5g/dia por 50 dias) compromete o sistema imunológico destacando-se a proliferação linfocitária, produção de citocinas e atividade de célula natural “Killer” 7. Os ácidos graxos ômega 3 também inibem a enzima dessaturase, que diminui a produção de ácido aracdônico e conseqüentemente de tromboxano A2. Logo, o aumento exagerado de ω3 reduz a relação desses ácidos graxos (ω6:ω3) a níveis baixos de 3:1, propicia a alterações indesejáveis na coagulação sangüínea (como aumento do tempo de hemorragia, diminuição da agregação plaquetária, viscosidade do sangue e fibrinogênese, aumento da deformidade eritrocitária, diminuindo a tendência para formação de trombos) e na própria resposta citocínica e inflamatória 1, 9. Porém, em nenhum dos estudos analisados por Simopoulos (1991) evidenciou-se que pacientes submetidos à cirurgia de artéria coronariana e que ingeriram ω3 tiveram aumento de hemorragia devido à ingestão desse PUFA 11. Devido ao fato dos ácidos graxos essenciais necessitarem da mesma enzima para serem convertidos, ressalta-se a importante manutenção da proporção 5:1 entre ômega 6 e 3 na dieta oral e enteral 7. Segundo, Haag e col. (2003), a proporção de ω6 e ω3 pode influenciar na formação de neurotransmissores e prostaglandinas, fatores que são vitais para manter a função cerebral normal 10. Funções e Integridade da Membrana A importância dos ácidos graxos essenciais se justifica por serem componentes da membrana celular (especialmente de plaquetas, eritrócitos, neutrófilos, monócitos e hepatócitos)4 e por lhe conferirem fluidez e viscosidade específica, permitindo a difusão de várias substâncias (Na+, K+, enzimas, receptores de insulina, antígenos, etc) importantes para o metabolismo celular e imunológico. A redução de fluidez da membrana pode estar relacionada à quantidade de ácidos graxos saturados, que participam da composição dos seus fosfolipídios. A ingestão de gorduras dietéticas influencia na composição lipídica da membrana celular. O consumo elevado de polinsaturados pode aumentar os teores de ω6 da membrana. O mesmo pode ocorrer com ácidos graxos ω3, embora em tempo mais lento e relacionado à quantidade de ω3 ingerido 3,4,5,11. Além disso, podem afetar a interação proteína/lipídeo resultando em mudanças globais da função celular. Esses efeitos podem modular as atividades receptoras, o transporte de metabólitos para dentro e fora das células, sistemas hormonais ou outros processos de transdução por sinais 5,12. O efeito benéfico do uso de ácidos graxo ω3, notadamente de EPA e DHA, tem sido descrito na prevenção e tratamento de doenças cardiovasculares, na colite ulcerativa e em alterações imunológicas 1. Doença Cardiovascular Segundo Cuppari (2002) os ácidos graxos ômega 3 atuam na prevenção das doenças cardiovasculares causando redução da lipemia pós-prandial, que está relacionada com a progressão da aterosclerose. No entanto, o ômega 3 só mostra efeitos favoráveis na redução dos triglicérides plasmáticos, quando administrados em doses superiores a 1g/dL2. Anderson e cols. (2002) afirmam que os ácidos graxos ômega 3 existentes no óleo de peixe, além de apresentarem efeitos benéficos nos triacilgliceróis plasmáticos, também diminui a agregação plaquetária, o que potencialmente poderá reduzir o risco de doença cardiovascular nos diabéticos 6. Ácidos graxos da dieta, desenvolvimento cerebral e efeitos na maturidade da acuidade visual O ácido docosahexaenóico é essencial para o desenvolvimento e funcionamento da retina e do cérebro, especialmente em bebês prematuros 11. Innis e cols. (1994) não encontraram dados que comprovem a relação entre a ingestão de ω3 e ω6 em bebês nascidos a termo, saudáveis (> 3 meses) e o desenvolvimento da acuidade visual. Os resultados mostraram que não houve diferença significativa entre bebês a termo que se alimentaram com fórmulas infantis com 2,1% de ω3 (≅1% de energia) e aqueles que foram alimentados por leite materno exclusivo. As evidências sugerem que o ω3 não pode ser considerado um nutriente essencial para o desenvolvimento da acuidade visual, entretanto, não se pode afastar totalmente as eventuais conseqüências de uma deficiência de AGPIs á longo prazo, nos atrasos precoces de desenvolvimento das funções, uma vez que a maioria dos efeitos dos AGPIs é evidente somente num período rápido de desenvolvimento e não persistem depois que a maturação funcional tenha sido alcançada (por volta de 6 meses a 1 ano de idade) 12, 13. Birch e cols. (1992) randomizaram 73 crianças nascidas pré-termo (27-33 semanas) em 3 grupos, aos quais foram alimentadas com fórmulas que tinham na sua composição: óleo de milho; óleo de soja; óleo de soja e óleo de peixe. As crianças alimentadas com fórmula de óleo de soja e óleo de peixe receberam quantidade suficiente de ácido graxo ω3, que correspondem com os níveis fornecidos no 3º trimestre de gestação e disponíveis no leite materno. Esse grupo teve constantemente altos níveis de ω3 na membrana eritrocitária e melhor maturação da VEP (Padrão da acuidade visual por potencial evocado) e da FPL (Escolha forçada do olhar preferencial), do que o grupo alimentado com fórmulas com óleo de milho. Já as crianças pré-termo que receberam o ácido graxo linolênico tiveram níveis médios de ω3 nas membranas eritrocitárias e mostraram baixa VEP da acuidade visual na 57º semana de estudo, comparadas com o grupo que recebeu óleo de peixe (DHA e EPA). Portanto, os dados sugerem que o ω3 tem papel importante no desenvolvimento dos olhos e do cérebro em bebês pré-termo14. Carlson e cols. (1993) também comprovaram que crianças pré-termo, ainda que com 4 meses de idade, alimentadas com fórmulas suplementadas com óleo de peixe tiveram beneficio no desenvolvimento da acuidade visual pela melhora da ingestão de DHA 15. Pesquisar para compreender melhor o papel dos ácidos graxos Outros mecanismos de atuação dos ácidos graxos polinsaturados da série n-3 parecem funcionar independentemente da produção de eicosanóides e envolvem a modulação da expressão dos genes visados. É este o caso dos genes codificadores dos inúmeros fatores de transcrição das células imunológicas ou inflamatórias. Alguns desses fatores de transcrição pertencem a uma família de receptores nucleares identificados como receptores ativados pelos multiplicadores dos peroxissomos (PPAR). Existem três tipos de PPAR: α, β, γ. Há indícios de que o PPAR α poderia reduzir a produção de citocinas inflamatórias e estaria envolvido no controle da oxi-redução celular. A ativação do PPARα pelos ácidos graxos polinsaturados permitirá atuar sobre os processos inflamatórios e sobre a integridade da membrana. Em termos gerais, um melhor conhecimento da contribuição dos diferentes tecidos na oxidação dos ácidos graxos pelo organismo, bem como sua regulação hormonal, poderá levar a novas estratégias nutricionais no caso de estresse 16. Doença Inflamatória e Nutrição Lorenz e cols. (1989) trataram por 7 meses com óleo de peixe (3,2 g/dia), 29 pacientes com doença de Crohn em diferentes estágios de atividade clínica e 10 pacientes com colite ulcerativa ativa. Nos pacientes com colite ulcerativa, observou-se baixa redução (estatisticamente não significativa) da atividade da doença durante e após o término da suplementação, enquanto nos pacientes com doença de Crohn não se observou melhora alguma 17. Hawthorne e cols. (1992) realizaram um estudo randomizado controlado por placebo, no período de 1 ano, com tratamento à base de óleo de peixe em 96 pacientes com colite ulcerativa em diferentes estágios de atividade clínica. Nos pacientes com doença ativa observou-se a redução na inflamação, porém, o óleo de peixe não impediu a recidiva clínica nos pacientes que participaram do estudo durante a fase de remissão da doença 18. Gassul e cols. (2002) em um estudo multicêntrico randomizado, duplo-cego, trataram 62 pacientes com doença de Crohn ativa, sendo que o 1º grupo (n=20) recebeu dieta enteral polimérica com ômega 6 (óleo de canola), o 2º grupo (n=23) recebeu dieta enteral polimérica com ácido graxo monoinsaturado (azeite de oliva) e o 3º grupo (n=19) recebeu esteróides. O objetivo do estudo foi comparar o efeito de duas dietas enterais idênticas na proporção de macronutrientes, porém diferentes em relação à composição lipídica. A dieta com ácido graxo monoinsaturado foi menos efetiva que a dieta com ω6, que é explicado devido o óleo de canola ter na sua composição o precursor do ω3. Logo as evidências indicam que a gordura talvez tenha papel chave como início do efeito terapêutico pela nutrição enteral na doença de Crohn ativa 19. Lorenz-Meyer e cols. (1996) estudaram a influência do ω3 e da dieta hipoglicídica para manutenção da remissão na doença de Crohn em 204 pacientes. A proporção de pacientes sem recidiva dentro de 1 ano foi similar entre o grupo estudado e o controle. Os pacientes se beneficiaram pelo tempo em que mantiveram a dieta. Logo o ω3 não mostrou efeito em ampliar a remissão da doença 21. Ácidos graxos essenciais e Fórmulas Infantis Sabe-se que o leite humano é o melhor alimento para o bebê, uma vez que sua composição é diferenciada para atender as necessidades humanas. Por esse motivo, muitas indústrias nacionais e internacionais para elaborarem as fórmulas infantis baseiam-se no leite humano 8. A quantidade de ácidos graxos do leite materno, entretanto, vai depender da dieta materna, além de outros fatores como por exemplo a variação biológica individual, idade gestacional e quadros patológicos. Arbuckle & Innis (1993), analisaram se a dieta materna de porcas interfere na transferência de DHA do leite para os tecidos (cérebro e retina) dos leitões. Encontraram que a ingestão materna de DHA determinou parte do DHA do plasma, das células vermelhas e nos hepatócitos do filhote 22. O conteúdo de lipídeos nas fórmulas infantis é composto por diferentes fontes de origem animal (gordura láctea) e vegetal (óleo de canola, óleo de milho, óleo de coco, óleo de palma). No leite de vaca há predomínio de ácidos graxos saturados (relação saturado/ monoinsaturados/ insaturados de 64/32/4) e no leite humano há uma maior quantidade dos insaturados quando comparados com o leite de vaca (relação saturados/ monoinsaturados/ insaturados de 45/ 40/ 15). O perfil de ácidos graxos é importante pois quanto maior for o tamanho da cadeia e mais saturado, menor é a absorção 8. Segundo o Codex Alimentarius, o nível de ácido α - linoléico (na forma de triglicéride) deve ser de no mínimo 300 mg por 100 Kcal, enquanto a relação de ácidos graxos linoléico / α - linolênico deve ser mantida em cerca de 10 para evitar que ocorra dessaturação e alongamento em desequilíbrio de um ou de outro, já que ambos competem pelas mesmas enzimas para a biossíntese de suas respectivas séries de ácidos graxos de cadeia longa 8. As recomendações para lactentes prematuros segundo o Comitê de Nutrição da Sociedade Européia de Gastroenterologia, Hepatologia e Nutrição Pediátrica (ESPGHAN) são de no mínimo 500 mg/ 100 Kcal e no máximo 1200 mg/ 100 Kcal de ácido linoléico, e 50 mg/ 100 Kcal de ácido α - linoléico 25. Smith e cols. (2003) investigaram se as recomendações de nutrientes para a elaboração de fórmulas infantis estão sendo seguidas nas diferentes populações. Coletaram 455 amostras de leite materno em diferentes países para comparar com 30 fórmulas infantis usadas nessas regiões. Nas populações orientais não houve concordância entre os componentes nutricionais das fórmulas infantis utilizadas e as amostras do leite materno. Tal resultado já era esperado, uma vez que as fórmulas infantis analisadas são baseadas no leite materno de Caucasianas que consomem dieta ocidental. Essa discrepância se deve pelo fato das mães orientais terem alimentação rica em carboidratos e ω3 e pobre em ω6 23. Boehm e cols. (1996) estudaram 41 crianças as quais foram randomizadas em 3 grupos, sendo que o 1º grupo recebeu leite materno (n=18), o 2º grupo recebeu fórmula infantil suplementada com ω3 e ω6 (n=11) e o 3º grupo recebeu fórmula infantil sem AGPIs (n=12) por 10 semanas. As quantidades de DHA e AA no plasma estavam baixas nas crianças alimentadas com fórmulas isenta de AGPIs, mas se mantiveram mais ou menos constantes nas crianças alimentadas com leite materno e com fórmula suplementada com AGPIs. Não houve diferença significativa no grupo alimentado com leite materno e aquele alimentado com a fórmula infantil suplementada com AGPIs, mostrando efeitos similares na composição das membranas de células vermelhas das crianças 20. A tabela abaixo apresenta algumas fórmulas infantis disponíveis no mercado que possuem PUFAS em suas composições.
DEFICIÊNCIA DOS ÁCIDOS GRAXOS ESSENCIAIS A deficiência de ácidos graxos essenciais (AGE) pode ser verificada a partir do aumento plasmático de ácido oléico (ω9), que ocorre por metabolização do ω9 e seus derivados na ausência do fornecimento de ω6. As causas de deficiência incluem baixa ingestão de AGE, síndrome de má absorção intestinal, prematuridade e nutrição parenteral prolongada sem suplementação adequada de lipídios e carnitina3. A deficiência de AGE parece ser exacerbada pelo aumento da demanda metabólica associada ao crescimento e pelo hipermetabolismo observado após estresse, dano ou sepse 5. O suprimento de ω6 é essencial para lactentes prematuros por possuírem estoques limítrofes de AGE e pelo alto gasto energético. As alterações bioquímicas no plasma dos lactentes prematuros e os sinais clínicos indicando deficiência de AGE podem desenvolver-se rapidamente nos primeiros 5-10 dias de vida 5. O desenvolvimento da deficiência de AGE também é descrito na fibrose cística, acrodermatite enteropática, esclerose múltipla, em indivíduos com anorexia nervosa e em pacientes com síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS) 5. Bjerve (1989) analisou as conseqüências de uma possível deficiência de ácidos graxos ω3 em pacientes hospitalizados com gastrostomia. Os pacientes foram suplementados com óleo de fígado de bacalhau e óleo de soja; α linolênico e óleo de peixe; ou com uma mistura de linhaça e óleo de fígado de bacalhau. Os resultados indicaram que é necessária uma dieta suplementada com 1,0-1,2% de ácido α linolênico para obter a concentração lipídica normal de ω3, e ressalta a necessidade da dieta ter em sua composição no mínimo de 0,2-0,3% das calorias de ω3 24. CONSIDERAÇÃO FINAL A suplementação com ácido graxo polinsaturado de cadeia longa parece promover melhora clínica moderada em algumas doenças, no entanto, o potencial terapêutico desses lipídios ainda precisa ser melhor estudado. REFERÊNCIAS
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September 2006 Volume 10 Number 3 |
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