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Vânia C S G Bonucci¹ & Ulysses Fagundes Neto²

Disciplina de Gastroenterologia
Departamento de Pediatria
Escola Paulista de Medicina
Universidade Federal de São Paulo

¹ Pósgraduanda
² Professor Titular da Disciplina de Gastroenterologia Pediátrica

Introdução

A fibrose cística (FC) é uma exocrinopatia generalizada autossômica recessiva com manifestações múltiplas em vários órgãos e sistemas: trato respiratório, pâncreas, trato gastrointestinal, sistema hepatobiliar e sistema reprodutor. Caracteriza-se pela tríade: doença pulmonar obstrutiva crônica, insuficiência pancreática e elevações dos níveis de eletrólitos no suor ^{1, 4, 5, 14, 19}.

É considerada a doença genética letal mais comum nos caucasianos. A incidência na população de caucasianos nascidos vivos é de aproximadamente 1:2000 e 4% da população branca são portadores heterozigotos do gene. É menos freqüente em negros (1: 17000), e rara em asiáticos^1,2.

No Brasil, a primeira publicação sobre FC foi de autoria de Gesteira, que em 1949 revisou os conhecimentos sobre a doença e seus métodos diagnósticos. Ressaltou sua existência em nosso meio e chamou a atenção para a ausência de publicações até aquela data³.

Segundo Raskin⁴, o líder em número de casos no Brasil é o Rio Grande do Sul. Um em cada 1.587 recém-nascidos gaúchos tem a doença, seguido dos paranaenses, com uma criança com fibrose cística em cada 6.803. As falhas encontradas no DNA dos bebês brasileiros estudados coincidem com as detectadas em Portugal, Itália e Espanha.

O gene da FC é grande, cerca de 250 kb de DNA genômico, apresenta 27 éxons, codifica um RNAm transcrito de 6,5 kb. Esse RNAm é transcrito em uma proteína de 1480 aminoácidos denominada CFTR (cystic fibrosis transmembrane regulator). Este gene localiza-se no braço longo do cromossomo sete. A maioria dos pacientes com fibrose cística é portadora da mesma mutação: deleção de três pares de bases, adenosina-timina-timina (ATT) no gene CFTR, éxon 10, resultando na perda do aminoácido fenilalanina na posição 508 - delta F. A deleção na posição 508 resulta em uma mutação na seqüência do DNA que vai ocasionar a síntese de uma CFTR anômala, o que, em última análise, determina modificações na solubilidade e no conteúdo das secreções¹⁴. A freqüência dessa mutação varia entre as populações. Aproximadamente 300 outras mutações já foram descritas contribuindo, provavelmente, para a grande variabilidade clínica da doença ^1,2.

As mutações na FC foram classificadas em quatro classes: I) As que causam síntese protéica defeituosa por alterarem o processamento do RNA; II) As de defeito no processamento ou trânsito intracelular da proteína (exemplo a ∆F508); III) As que acarretam CFTR com defeito na regulação dependente da fosforilação e ou ATP, mas que podem transitar para a membrana basal; IV) As que apresentam defeito na condução do cloro apesar da localização normal da CFTR.

A freqüência da mutação ∆F 508 foi estudada em 190 pacientes com FC caucasóides, de cinco diferentes estados do sul e sudeste brasileiro, estando presente em 47% dos alelos examinados (49, 27, 44, 52 e 53%) em pacientes do RS, SC, PR, SP e MG, respectivamente. Há uma correlação entre esse genótipo e a presença de uma das principais manifestações clínicas da doença: a insuficiência pancreática exócrina. No Paraná, dos pacientes que possuem a mutação ∆F508 na sua forma homozigótica, 98% apresentaram insuficiência pancreática^1,4.

Em indivíduos normais, a bomba Na+/K+ promove passagem do sódio intracelular para o interstício. Isso gera um gradiente iônico que desencadeia um fluxo de sódio do lume para o meio intracelular e posteriormente para o interstício através do transporte ativo pela bomba Na+ - K+. Simultaneamente, há re-entrada de sódio junto com cloro na porção basal da célula. Ocorre, então, aumento da concentração de cloro intracelular e, conseqüentemente, saída desse através do canal de cloro para o interstício.

Na FC, há a síntese da proteína transportadora transmembrana que altera o transporte de cloro e bicarbonato. A membrana apical das células fica impermeável ao cloro, gerando diminuição da secreção desse íon. Além disso, há reabsorção de sódio através do epitélio das vias aéreas. O aumento da reabsorção de sódio e a redução da secreção de cloro diminuem a quantidade de água no fluido periciliar, que é dependente do transporte ativo desses íons. Conseqüentemente forma-se uma secreção mucosa viscosa e há diminuição da depuração mucociliar^{1, 2, 5}.

Insuficiência pancreática exócrina

A lesão pancreática ocorre como resultado da obstrução dos ductos pancreáticos por secreção espessa eosinofílica. Após a obstrução ocorre dilatação dos ácinos. Segue-se nas lesões mais extensas, destruição do parênquima pela secreção proteolítica retida com posterior substituição por tecido fibroso e, às vezes, por tecido gorduroso. Cerca de 85% dos pacientes com fibrose cística apresenta insuficiência pancreática exócrina com diminuição de enzimas proteolíticas e lipolíticas⁶. Conseqüentemente, há azotorréia e esteatorréia. O comprometimento endócrino também tem se mostrado freqüente, com uma proporção significativa de pacientes evoluindo com algum grau de intolerância à glicose^1,2,5,6,7.

Estudos morfogenéticos realizados em pâncreas de crianças com FC e de um grupo controle demonstraram que o pâncreas dos pacientes não segue o mesmo padrão de desenvolvimento e amadurecimento como apresentado pelo pâncreas normal. Nesse último, a relação ácino/tecido conetivo vai progressivamente aumentando (por aumento do ácino), enquanto no pâncreas mucoviscidótico essa relação vai diminuindo (por aumento do tecido fibroso)⁸.

A FC caracteriza-se por diarréia crônica com evacuações de fezes volumosas, amarelo palha, brilhante, gordurosas e fétidas, cuja freqüência ultrapassa cinco evacuações/dia. Podem ser percebidos restos alimentares não digeridos. O abdômen é globoso e flácido à palpação. Há hipotrofia muscular generalizada^1,2,5.

A caracterização de diarréia crônica ou de esteatorréia em lactentes é um pouco complicada pelo fato de que o número de dejeções por dia podem variar muito: de zero a oito vezes ao dia.

A desnutrição se instala rapidamente. O aumento das necessidades de energia deve-se tanto ao aumento do gasto como ao das perdas. O primeiro está em relação direta com a patologia pulmonar, infecções e o defeito básico da doença. O aumento das perdas pode apresentar-se no trato digestivo (má absorção por alterações pancreáticas, hepáticas e da própria mucosa intestinal), pulmonar (escarro), suor (sais e certas vitaminas) e urina (diabetes mellitus). A insuficiência pancreática exócrina juntamente com outras alterações do aparelho digestivo, é a responsável pela má absorção de vitaminas lipossolúveis cujo déficit tem sido amplamente descrito nessa patologia^1,10.

Penna et al, realizaram estudo com objetivo de determinar a prevalência de doenças de má-absorção intestinal como causa de baixa estatura monossintomática. Foram estudadas 51 crianças, com idade média de 8,5 + 3,3 anos (intervalo de 1 a 15 anos) portadoras de estatura abaixo do terceiro percentil para idade e sexo, utilizando-se como referência o padrão NCHS ou crianças com velocidade de crescimento inferior a 5 cm/ano. Foram realizados hemograma, reticulócitos, Fe sérico, capacidade de ligação do ferro, cálcio, fósforo, fosfatase alcalina, uréia, creatinina, colesterol, triglicérides, proteínas totais e frações, T3, T4, TSH, dosagem de hormônio do crescimento em condição basal e, após estímulo com clonidina, dosagem sérica de anticorpos anti-gliadina (IgA e IgG), Van de Kamer, avaliação radiológica, biopsia jejunal (47 crianças ou 92%) e dosagem de cloro no suor em todas as crianças. O achado mais interessante e em um percentual significativo (8,5%) foi à dosagem alterada de cloreto no suor em pacientes sem manifestações clássicas de fibrose cística. A dosagem de cloreto variou nesses pacientes de 70 a 89 mEq/L, média de 78,7 + 7,8 mEq/L. As famílias dessas 4 crianças foram estudadas e, em duas delas, foi diagnosticada provável fibrose cística em 3 irmãos (2 em uma família e 1 em outra). A única manifestação aparente encontrada nessas outras 3 crianças também foi a baixa estatura. Outras condições que também podem levar ao aumento do cloreto no suor, tais como doença celíaca, hipotireoidismo e dermatite atópica foram excluídas por avaliação clínica ou laboratorial⁹.

Até 15% dos pacientes com fibrose cística pode ter função pancreática preservada o suficiente para evitar a esteatorréia e alterações do crescimento e desenvolvimento⁵. Os sinais e sintomas de má digestão alimentar somente se tornarão evidentes após o pâncreas perder 98% de sua capacidade de excretar enzimas digestivas¹¹. São vários os testes diretos e indiretos para se avaliar a função exócrina pancreática. Os testes diretos são muito específicos e de natureza invasiva o que impede que sejam utilizados na prática diária. A dosagem de gordura fecal usando-se a coleta total das fezes de 72 horas pelo método Van de Kamer é o mais amplamente empregado e provavelmente o mais informativo para avaliação indireta da atividade da lipase. Para uma ingestão de dieta padronizada em 60g de gorduras por dia, o valor da excreção de gordura fecal é de até 3,0g/24 horas (<5% de excreção). O controle da função pancreática na fase intestinal é mediado por dois hormônios que disputam o principal papel na função pancreática exócrina, a secretina e a pancreozimina-colecistocinina (CCK), sendo a colecistocinina e a pancreozimina idênticas. O teste da secretina-pancreozimina (S-P) permite uma medida quantitativa direta da função secretória pancreática ^1,2,5,8.

No método de Burton et al, usa-se uma sonda gastroduodenal radiopaca de dupla via que é posicionada sob controle fluoroscópio; através de uma das vias drena-se o conteúdo gástrico e da outra o duodenal. Secreções duodenais são coletadas com intervalos de 10 minutos, em três períodos após injeção intravenosa de secretina e em três períodos após infusão intravenosa de pancreozimina. A dose utilizada de cada um dos hormônios é de 2 CHR U/kg (crick Haper raper), e o volume de cada aspirado é conservado em um recipiente com gelo. Outros autores preconizam a injeção “em bolo” de secretina 1 U/kg e pancreozimina 3 U/kg, com posterior coleta em três períodos de 20 minutos. Os aspirados são avaliados quanto ao seu volume, medida de pH, concentrações de bicarbonato, amilase, tripsina, lipase, bilirrubinas, fosfatase alcalina, cálcio e magnésio. Amostras são encaminhadas para microscopia e citologia. Uma dosagem enzimática reduzida após injeção de pancreozimina corresponde ao índice mais sensível para avaliar a diminuição da função pancreática¹².

Sabendo-se que o diabetes mellitus é uma complicação possível nas crianças mucoviscidóticas e que isso leva a várias condições crônico-degenerativas passíveis de serem retardadas com tratamento correto, é importante estudar o momento de acometimento para possibilitar avaliações diagnósticas adequadas e condutas precoces. Segundo dados epidemiológicos algum grau de intolerância à glicose ocorre em aproximadamente 50% dos pacientes com mais de 18 anos de idade e diabetes clinicamente manifesto no mesmo percentual aos 30 anos. O mecanismo fisiopatológico da intolerância à glicose na mucoviscidose é controverso. O comprometimento na secreção de insulina em pacientes mucoviscidóticos decorre da destruição das ilhotas pancreáticas por fibrose, infiltração gordurosa ou deposição de amilóide. Alterações na sensibilidade à insulina também têm sido implicadas. A resistência insulínica deste distúrbio tem sido justificada por vários mecanismos: infecções pulmonares recorrentes ou crônicas, fibrose hepática subclínica, elevação de hormônios contra-reguladores (cortisol e catecolaminas), níveis elevados de citocinas (interleucina de TNFa) e, em pacientes com diabetes manifesto, a glicotoxicidade.

Castro et al⁷ realizaram estudo com objetivo de verificar a freqüência de diabetes mellitus e intolerância à glicose em pacientes mucoviscidóticos correlacionando-a com o tempo de mucoviscidose clinicamente manifesta e função pancreática exócrina. Foi feito estudo transversal, de um grupo de 25 pacientes com mucoviscidose, e a média de idade foi de 8 anos e 10 meses, variando de 9 meses a 30,8 anos ;(sendo 14 homens e 11 mulheres). Foram realizadas dosagens de glicemia em todos os 25 pacientes, após jejum prévio de 8 a 14 horas. Destes, 17 pacientes foram submetidos a um teste oral de tolerância à glicose, sendo que somente em 15 pacientes foi possível também colher amostras para a determinação sérica de insulina. A função pancreática exócrina foi avaliada pela reposição enzimática necessária em número de cápsulas de enzima pancreática (1 cápsula = 4 000 U/ kg/dia). O tempo de evolução da doença foi considerado a partir da data do diagnóstico registrada no prontuário. A média de tempo da doença foi de 6 anos e 11 meses (variando de 3 meses a 30,4 anos). Um paciente preencheu o critério diagnóstico de diabetes mellitus por apresentar glicemia aos 120 minutos do OGTT maior que 200mg/dl. Três pacientes apresentaram intolerância à glicose. Um paciente apresentou níveis séricos elevados de insulina apesar de ter curva glicêmica dentro dos limites da normalidade. Na análise dos resultados, verificou-se correlação inversa (r= -0,57) e significativa (p=0,026) entre a idade dos pacientes e o número de cápsulas de enzima pancreática ingeridas diariamente por quilo de peso. A relação entre o tempo de doença manifesta e o número de cápsulas também foi inversa (r=-0,33), mas não foi estatisticamente significativa⁷.

Diarréia crônica

Diarréia crônica é uma das manifestações clínicas mais precoces da FC. Tem seu aparecimento entre o 1˚ e o 24˚ mês de vida. Ocorre má absorção dos alimentos, principalmente de lipídios e conseqüentemente esteatorréia. A síndrome de má absorção intestinal é decorrente principalmente da insuficiência pancreática associada ou não às alterações dos sais biliares e ao bloqueio do epitélio intestinal pelo muco espesso. Pode haver quadros de hipoproteinemia em 8 a 10% dos casos; deficiência de vitaminas, colestase e equivalente do íleo meconial. A flatulência é comum com presença de abdômen protuberante. Desnutrição, hipotonia muscular, esteatorréia, motilidade intestinal exacerbada e tosse persistente predispõem ao prolapso do reto que ocorre em 20 a 25% dos casos^1,2,5,8.

Íleo Meconial

O íleo meconial é a apresentação mais precoce da FC. O recém-nascido apresenta dificuldade de eliminação de mecônio com sinais de obstrução intestinal, abdômen distendido e vômito biliar ou fecalóide. Há obstrução do lume do intestino delgado por mecônio, geralmente próximo à válvula ileocecal. O cólon é pequeno e aparentemente rudimentar, mas após a desobstrução readquire calibre normal².

Quinze a vinte por cento dos pacientes com FC apresentam íleo meconial. Entretanto, nem todos os pacientes (somente 15 a 20%) com íleo meconial são fibrocísticos¹.

Como complicação podemos observar o volvo do segmento ileal comprometido com possibilidade de gangrena do mesmo; a formação de segmentos atrésicos ou áreas de estenose associadas com o íleo meconial e a formação de pseudocisto e perfurações intestinais (peritonite meconial).

Nos raios X simples de abdômen, nota-se dilatação das alças do intestino delgado dando aspecto radiológico de “vidro moído” que consiste na mistura do gás com mecônio espesso nas alças obstruídas. Quando há peritonite meconial podem ainda ser observadas calcificações.

A confirmação de FC é feita pelo teste do suor desde que se consiga uma quantidade adequada do mesmo (> 100 mg) para a dosagem do cloro, que é difícil de se obter nesta faixa etária¹.

O equivalente do íleo meconial ocorre em 10 a 20% dos adultos com fibrose cística. Farias et al, em estudo realizado no Hospital das Clínicas da Universidade Federal do Paraná (HC - UFPR), notaram presença de equivalente de íleo meconial em 6% dos 62 pacientes com FC¹³. Manifesta-se pela presença de material impactado, principalmente no ceco e menos freqüentemente no íleo terminal. É devido ao aumento da viscosidade da mucoproteína intestinal, aumento da acidez no intestino delgado que leva à precipitação de proteínas e a à não digestão de gorduras que estimulam a liberação de glucagon entérico que, por sua vez, diminui a velocidade do trânsito intestinal ^1,2,14. O tratamento é feito com clister de N-acetilcisteína. Nos casos complicados, indica-se o tratamento cirúrgico^1,14.

Alguns estudos têm sugerido que a presença de íleo meconial ou obstrução intestinal distal como fatores de risco para o desenvolvimento de doença hepática em portadores de FC. Maurage et al referem que tais fatores de risco estavam presentes em 50% dos pacientes com FC/cirrose e em 14% dos pacientes com fibrose cística sem doença hepática. De modo similar, Colombo et al descreveram a incidência dos mesmos em 35,3% dos pacientes com doença hepática e somente 12,3 % nos pacientes com FC sem doença hepática¹⁵. Apesar desta associação, a maioria dos pacientes com FC e doença hepática não apresenta história de íleo meconial¹⁶.

Colonopatia fibrosante

A colonopatia fibrosante tem sido relatada em crianças com FC, sendo que a maioria faz uso de enzimas pancreáticas em altas doses para o controle da má absorção intestinal ^{1,2,5,17,18,19}.

Fiyzsimmons et al realizaram estudo de caso-controle para investigar a relação entre a dose de enzima pancreática e o aparecimento de colonopatia fibrosante. Foram estudados 29 pacientes, com média de idade de 5 anos, apresentando colonopatia fibrosante e 105 controles com média de idade de 5,2 anos. A dose média de enzima pancreática foi de 50.046 U de lipase/kg/dia nos pacientes e 18.985 U/kg/dia nos controles. A história de complicações gastrointestinais atribuída à fibrose cística e ao uso de bloqueadores H2, corticosteróides ou DNase estiveram,associadas à maior incidência de colonopatia fibrosante. Após história clínica detalhada de tais complicações e o uso dessas medicações, o risco relativo de colonopatia fibrosante que foi associado à dose de 24.001-50.000 U de lipase/kg/dia quando comparada à dose 0-24.000 U/kg/dia foi de 10,9 (95% intervalo de confiança, 1,6 para 71,8). Ao serem utilizadas doses maiores de 50U/kg/dia, o risco relativo foi de 199,5 (95% intervalo de confiança, 9,9 para 4.026). A potência, o revestimento e a fabricação dos produtos usados não foram associados com o risco de colonopatia fibrosante. Conclui-se que em crianças com fibrose cística, foi encontrada uma forte relação entre altas doses de enzimas pancreáticas e o desenvolvimento de colonopatia fibrosante e que, de acordo com os achados, recomenda-se que a dose diária de enzimas pancreáticas para a maioria dos pacientes deve ficar abaixo de 10.000 U de lipase/kg/dia¹⁷.

Fígado e vias biliares

As lesões hepáticas decorrem do acúmulo de bile espessa nos ductos biliares que leva à obstrução podendo evoluir para cirrose biliar focal ou multinodular e secundariamente hipertensão portal. Esteatose hepática pode estar presente e, apesar de possuir etiologia desconhecida, parece estar relacionada com o estado nutricional do paciente²⁰.

Estima-se que, em média, cerca de 20% dos adolescentes e adultos jovens com FC sejam portadores de alguma alteração hepática ou biliar, com ou sem manifestação clínica evidente²¹.

A fibrose biliar focal (FBF), é a lesão hepática mais característica da FC, sendo muitas vezes denominada cirrose biliar focal, apesar de não ser evidente alteração, nem do hepatócito nem da arquitetura do fígado. A real incidência é motivo de estudos, pois para o diagnóstico preciso desta enfermidade é necessária biópsia dirigida ou autópsia. Há acúmulo no interior dos ductos biliares, de uma substância amorfa, eosinofílica, PAS positiva, diastase-resistente e que, à microscopia eletrônica, mostra conter lipídios e pigmento biliar bem como uma estrutura filamentosa. O acúmulo dessa substância determina alterações na drenagem do órgão, com edema e infiltrado inflamatório portal e, mais tardiamente, proliferação ductal e fibrose. Com o aumento da sobrevida, a fibrose pode evoluir para cirrose verdadeira com o aparecimento de nódulos degenerativos²².

A colestase neonatal geralmente ocorre como complicação do íleo meconial e o uso de nutrição parenteral. Trata-se de uma forma mais rara de manifestação da FC, mas, em todo recém-nascido com icterícia colestática obstrutiva prolongada, deve ser considerada a possibilidade de fibrose cística, devendo-se afastar inicialmente a possibilidade de atresia das vias biliares^{1, 2,5,23}.

A colelitíase raramente é sintomática na infância. Até recentemente, acreditava-se que a maioria destes cálculos seria formada por colesterol, devido à secreção de bile litogênica, possivelmente pela interrupção da circulação êntero-hepática de sais biliares. Entretanto, estudos recentes indicam que os cálculos por bilirrubinato de cálcio podem representar a maioria dos cálculos biliares associados com esta entidade. Em cerca de 12% dos pacientes com FC são encontrados cálculos biliares, cujas manifestações são geralmente tardias, durante ou após a adolescência^1,2,24.

Vesícula biliar pequena ou hipotrófica, possivelmente em decorrência da obstrução do cístico pelas secreções espessas, é a alteração mais freqüente das vias biliares extra-hepáticas nos pacientes fibrocísticos².

A apresentação clínica mais comum dos pacientes assintomáticos com FC e doença hepática são a hepatomegalia ou esplenomegalia no exame físico. O fígado pode estar firme, nodular e aumentado em 2 a 3 cm do RCD. Sinais cutâneos como aranhas vasculares e eritema palmar são mais comuns na doença crônica e raramente estão presentes. Cianose periférica e baqueteamento digital estão presentes na doença pulmonar. Icterícia é comum em pacientes com FC e colestase neonatal, colelitíase e doença hepática avançada. Hemorragia gastrointestinal, ascite, encefalopatia e peritonite bacteriana são outros sintomas raros. Uma manifestação comum é a elevação de enzimas como AST, ALT, fosfatase alcalina ou gama-GT em exame de rotina. Hiperbilirrubinemia geralmente ocorre tardiamente e está associada à obstrução do trato biliar ou uso de drogas que induzam à hemólise. Elevações dos níveis sangüíneos de amônia estão presentes na doença hepática grave. O tempo de protrombina prolongado pode ser decorrente da doença hepática grave ou da deficiência de vitamina K^{1,2,5,22,23,24}.

Sokol et al realizaram estudo em 99 crianças com FC. Dessas, 27% e 38% apresentavam respectivamente valores acima do limite de normalidade para idade de fosfatase alcalina e AST. A maioria dos pacientes apresentou elevações inferiores a 1,5 acima do valor de referência²³.

A dosagem sérica de gamaglutamil-transpeptidade (GGT) é considerado um método sensível para a detecção de lesão hepática e sua alteração indicaria não somente a presença de cirrose, mas, quando em níveis elevados, seria um indicador de gravidade dessa lesão^22,23,24.

Zullo et al realizaram estudo retrospectivo visando avaliar alterações ultrassonográficas abdominais mais comuns em pacientes portadores de FC. Dos pacientes estudados, 43 (74,1%) apresentaram ultra-sonografia de abdômen normal e 15 (25,9%) mostraram alguma anormalidade. As mais freqüentes referem-se a modificações na ecogenicidade do fígado, baço, pâncreas e dilatação da veia porta. O aumento do volume hepático foi encontrado em 12% dos casos, esplenomegalia em 10,3%, alterações da ecotextura hepática em 8,6%, alterações na vesícula biliar em 5,2% (um caso de cálculo biliar); alterações na ecotextura do pâncreas em 3,5%; dimensões aumentadas das veia cava e supra-hepáticas em 3,5%. Várias crianças apresentaram mais de uma das alterações acima descritas²⁵.

Diagnóstico

O diagnóstico de FC deve ser baseado na presença de uma ou mais manifestações fenotípicas (clínicas) características:

1. Doença sinusal ou pulmonar crônica e/ou
2. Insuficiência exócrina pancreática crônica e/ou
3. História familiar de FC confirmada e/ou
4. Teste duplamente positivo de triagem neonatal

Associada(s) à evidência de elevação anormal da concentração de cloro no suor, em duas ocasiões diferentes ou, em casos especiais, identificação genética de duas mutações de FC.

Teste do suor

O termo teste do suor é genérico e refere-se à análise qualitativa ou quantitativa do suor por determinação da concentração de eletrólitos, condutividade ou osmolaridade com o objetivo de avaliar o diagnóstico de FC. A dosagem quantitativa de eletrólitos no suor obtida pelo método da iontoforese com pilocarpina (descrito originalmente por Gibson e Cooke²⁶) é o único método aceitável para o diagnóstico de FC. No entanto, esse método requer experiência, tempo e cuidados para prevenir a evaporação da amostra, balança de precisão e habilidade para calcular a composição eletrolítica de amostras diluídas. Além disso, são necessárias amostras de suor com peso superior a 75 mg²⁸.

As medidas de osmolaridade, condutividade e o uso de eletrodos de leitura direta de cloro devem ser considerados como teste de triagem por estarem relacionados ao aumento da freqüência de resultados falso-positivos ou negativos e nunca deverão ser usados para o diagnóstico definitivo de FC^1,2.

Em pacientes com FC, ambos os eletrólitos - cloro e sódio - estão elevados, sendo que a diferença de um para o outro não pode ultrapassar 20 mmol/L e a relação cloro/sódio deve ser sempre > 1. O resultado de um teste de suor com a concentração de cloro > 60 mmol/L, até que se prove o contrário, é considerado como diagnóstico de FC. Pelo fato da concentração de sódio no suor poder ser encontrada em níveis de até 60 - 80 mmol/L em indivíduos com doenças diferentes da FC, a medida desse eletrólito isoladamente não é recomendada ^{1, 2,26,27}.

Stewart et al afirmam que desde a descoberta do gene da FC, em 1989, a genotipagem tem sido utilizada como rastreamento diagnóstico pré-natal e na detecção da doença. Relatam que a genotipagem pode detectar mutações do gene que estão associados ao fenótipo leve da doença com presença de teste do suor normal. Realizou-se estudo mostrando dois pacientes com genótipo heterozigoto da FC ∆F 508/3849 + 10Kb C *T que apresentavam valores de cloro no suor dentro da normalidade, ausência de insuficiência pancreática, e quadro clínico de doença pulmonar obstrutiva crônica, bronquiectasias e infecções recorrentes por Pseudomonas aeruginosa. Utilizou-se voltagem nasal transepitelial e genotipagem para confirmação diagnóstica de ambos os casos²⁷.

A mutação 3849 + 10 kb C*T é encontrada numa freqüência de 1,4%. O mecanismo molecular responsável pela produção normal de cloro no suor e manifestações leves da doença nesses casos é desconhecido²⁷.

Existem variações fisiológicas nos diversos períodos etários que devem ser levados em conta no momento de avaliar o resultado do exame. Nos dois ou três primeiros dias de vida, os valores são habitualmente elevados (em torno de 75 - 80 mmol/L) caindo para níveis normais a partir do terceiro ou quarto dia de vida que permanecem estáveis por toda infância havendo um aumento gradual a partir dos 15 anos de vida².

O teste do suor pode ser falso-positivo nas seguintes situações: insuficiência supra renal não tratada; displasia ectodérmica; hipoparatireoidismo; diabetes insípido nefrogênico; deficiência de glicose 6-fosfatase; síndrome nefrótica; doença de Von Gierke; fucosidose; colestase familiar; pseudo hipo aldosteronismo; hipotireoidismo e mucopolissacaridose. Existem dados contraditórios na literatura quanto à interpretação da desnutrição protéico calórica como a causadora de teste de suor falso-positivo em paciente com desnutrição sem edema - tipo marasmático. A concentração de eletrólitos no suor está estatisticamente mais elevada do que nos eutróficos, entretanto os níveis de cloro não atingem a faixa de diagnóstico, sendo inferiores a 60 mmol/L^{1, 2,5,27}.

Diagnóstico pré-natal

O diagnóstico pré-natal da fibrose cística pode ser conseguido de duas maneiras: a primeira seria através de biópsia da vilosidade coriônica com subseqüente análise genética do material biopsiado no feto aproximadamente na 12^a semana de gestação⁸.

A outra técnica seria realizada para se evitar uma segunda gestação de feto fibrocístico: faz-se uma indução de ovulação múltipla com coleta de vários óvulos para inseminação artificial extra-uterina. Na fase de mórula é feita uma micro punção biópsia celular com aspiração do material genético dessa célula e uma análise para identificar a presença de mutação da FC. Dessa maneira, pode-se selecionar o ovo fecundado sem a FC, que será reimplantado no útero materno. Atualmente é possível realizar o estudo cromossômico na região próxima ao gene de FC e fazer mapeamento do DNA do paciente e dos pais através da técnica de análise de polimorfismo de fragmentos restritos (restriction fragment length polymorphism - RLPF)^1,8.

A dosagem de isoenzimas da fosfatase alcalina, presentes no líquido amniótico entre a 17^a e a 19^a semana de gestação também permite verificar se o feto será doente ou não, com uma probabilidade de 28:1 contra 1:4 anteriormente conhecida nas gestantes de alto risco⁸.

Triagem neonatal

O diagnóstico da FC tem sido feito tardiamente: média de idade ao diagnóstico de 4,5 anos no Brasil e de 2,9 anos nos EEUU. Nesta época, 44% dos pacientes já se encontravam desnutridos¹.

A idade média do diagnóstico de FC quando se usou triagem neonatal foi de 9 semanas¹.

É possível a detecção de FC logo após o nascimento, em fase pré-sintomática, por meio da triagem neonatal (teste do pezinho) na qual se dosa a tripsina-imune reativa (TIR). Os níveis elevados de TIR no sangue do recém nascido refletiriam um certo grau de insuficiência pancreática. Um teste anormal deve sempre ser confirmado pela repetição do exame ou ainda pela busca da mutação mais freqüente na FC: a ∆F 508. Esse exame não deve ser realizado após o 3˚ mês de vida^1,8,29.

Os valores de referência são diferentes, dependendo do padrão usado (valor de corte): 70 ng/ml ou 140 ng/ml. A dosagem de TIR apresenta sensibilidade de 99,8%. Entretanto, pode apresentar um número razoável de testes falso-positivo - quase 10%. A instituição da TIR para triagem neonatal de FC no Brasil acarretaria um custo aproximado de quinze mil reais por paciente diagnosticado¹.

Dentre outros testes de triagem neonatal temos o teste de mecônio (BM - test meconium) e teste da tripsina fecal que medem, direta ou indiretamente, a insuficiência pancreática. Podem apresentar falso-positivos e até 20% de falso- negativos. O teste do mecônio é um método qualitativo para a presença de albumina não digerida no mecônio, demonstrando insuficiência pancreática ^1,8.

Tratamento

Apesar do avanço no tratamento clínico e nutricional dos últimos anos, os pacientes com FC continuam a apresentar uma incidência significante de desnutrição e déficit de crescimento. A fundação da FC dos EUA apontou que, em 1997, 24% dos pacientes encontravam-se abaixo do percentil 5 para peso e 19% para estatura¹⁰.

A dieta para pacientes com FC deve ser livre, individualizada, hipercalórica e hiperprotéica e com acréscimo de sal. Se o paciente não ingerir calorias alimentares suficientes, deve-se indicar suplementos alimentares orais e, não havendo resposta favorável, sonda nasogástrica para alimentação pode, algumas vezes, aumentar o peso. Em pacientes em que essas medidas falham e esses não conseguem ganhar peso adequadamente, há indicação de gastrostomia^6,19.

Em relação ao valor calórico, é recomendada a oferta de 50-100% de calorias acima das necessidades normais para a idade³². Quanto ao conteúdo protéico, a ingestão deve ser duas a três vezes maior que o normal: lactentes, 4g /kg/dia; crianças mais velhas, 3g/kg/dia; e adultos, 2-3g/kg/dia de proteínas. Para que a digestão seja mais fácil, pode ser utilizada gordura de coco na preparação dos alimentos. Os triglicérides de cadeia média são mal tolerados por seu paladar amargo, constituindo ainda um complemento dietético relativamente caro, porém são uma terapêutica útil para o melhor aporte de gorduras na dieta. Recomenda-

-se iniciar 1 ml/kg/dia, podendo chegar em 4ml/kg/dia nos lactentes, o que permite enriquecer tanto as fórmulas como a alimentação complementar. Deve ser utilizado cru³¹.

Os carboidratos devem representar 45-48% do valor calórico total, devendo ser composto, majoritariamente, de açúcares complexos e fibra. Nos casos de insuficiência respiratória grave, o excesso de hidratos de carbono pode levar à retenção de gás carbônico e aumento da dificuldade respiratória. Os pacientes com diabetes mellitus associado necessitam de uma administração cuidadosa de carboidratos, preferencialmente complexos, ajustando-se à necessidade de insulina aos requerimentos energéticos³¹.

É freqüente o déficit de ácidos graxos essenciais (AGE) condicionado pela má absorção de gorduras, pela diminuição da ingestão calórica e pela maior utilização dos ácidos graxos poliinsaturados (PUFA) da dieta para produzir energia. Como tal deficiência ocorre em crianças suficientes pancreáticas, acredita-se que haja um metabolismo aumentado AGE, responsável pela maior liberação de ácido aracdônico e pelo déficit progressivo de ácido linoleico. Estes últimos potencializariam o defeito básico da FC. Recomenda-se alimentação rica em AGE, com 1-2% do aporte calórico total sob a forma de ácido linoleico. A administração de ácidos graxos ω3 pode ter efeitos benéficos, fundamentalmente ao nível respiratório³¹.

A administração de vitaminas lipossolúveis (A, D, E e K) é obrigatória nos pacientes com insuficiência pancreática exócrina. A ingestão de compostos vitamínicos lipossolúveis deve ser acompanhada de alimentos com gordura e proporcional quantidade de enzima pancreática^31,32.

Os preparados orais de enzimas de origem porcina, administrados antes e no meio das refeições, conseguem suprir a falta enzimática, controlando satisfatoriamente a má digestão e, conseqüentemente, a má absorção. Na prática, as enzimas são progressivamente aumentadas até que a esteatorréia seja reduzida, tornando as fezes consistentes^{1 ,2,5,8,31}.

Na maioria dos pacientes, a insuficiência pancreática é facilmente tratada pela reposição de enzimas, disponíveis em microesferas encapsuladas para evitar destruição pelo ácido gástrico e liberar as enzimas no intestino, onde o pH é propício para sua atividade. Entretanto, sem a capacidade neutralizante do bicarbonato pancreático, as enzimas exógenas nunca são completamente ativadas na FC porque atuam em pH sub-ótimo¹.

A recomendação atual é realizar o cálculo da necessidade de enzimas a partir da quantidade de gordura ingerida a cada refeição, preferencialmente aos baseados apenas no peso corporal. Esse sistema de cálculo da dose leva em consideração o fato de que a ingestão de gorduras em relação ao peso corporal é alta nos lactentes e decresce gradativamente com a idade. Em média, as crianças ingerem cerca de 5 gramas de gordura/kg/dia, enquanto nos adultos essa média é de aproximadamente 2 gramas. Os cálculos são realizados tomando-se por base a lipase. Em geral, os pacientes necessitam de 500 a 4000 unidades de lipase por grama de gordura ingerida^1,2,5,8,31.

Quando doses de 1000 a 2000 U de lipase/kg por refeição são insuficientes para o controle dos sintomas, inibidores da secreção de ácido gástrico - como os bloqueadores H2 - devem ser considerados, embora raramente a esteatorréia seja completamente eliminada⁵.

As alterações hepáticas, principalmente a cirrose, com hipertensão portal ou insuficiência hepática, associadas ou não, aumentam a morbidade e a mortalidade da FC, piorando bastante seu prognóstico. Estudos recentes mostram que o ácido ursodeoxicólico tem beneficiado os pacientes com FC, melhorando seu estado nutricional e até mesmo normalizando os testes de função hepática. A dose recomendada é de 15-20 mg/kg/dia, em quatro tomadas. O mecanismo de ação sobre o estado nutricional não está bem esclarecido, podendo estar relacionado com a melhora da função hepática e com o aumento do pH intestinal devido ao maior teor de bicarbonato induzido pela colerese, ou ambos. A utilização isolada do mesmo não está relacionada à diminuição da esteatorréia, pois esta permanece inalterada nos pacientes que fazem seu uso³⁰. A rifampicina pode ser utilizada em caso de prurido na dose de 10 mg/kg/dia²³. O octreotide (30 μg/ m2/hora IV) e a vassopressina (0,1-0,3 U/min IV) são indicados em casos de sangramento varicoso.

Terapia gênica

Todas as estratégias atuais da terapia gênica da mucoviscidose são orientadas no sentido da suplementação somática do gene. O objetivo é a correção do defeito funcional das células somáticas que expressam um fenótipo alterado num determinado paciente pela adição de uma cópia da seqüência normal do gene. Os recentes ensaios da terapia somática gênica da mucoviscidose centralizam-se, essencialmente, na correção da doença pulmonar.

Nos testes preliminares com seres humanos, um gene normal da FC foi transferido para dentro das células epiteliais nasais de pacientes com esta patologia, resultando em função melhorada do canal de cloreto transmembrana, conforme avaliado por um aumento na voltagem através do epitélio nasal. O adenovírus E1- deficiente transfectante não parece replicar-se nem provocar outro efeito patológico além da inflamação transitória associada às infecções das células epiteliais nasais. Esses são resultados preliminares. No entanto, a capacidade de induzir a condutância normal para o íon cloreto em células das árvores brônquicas poderá estar logo ao nosso alcance. Como novas células substituem as antigas no epitélio, seria necessário infectá-las com doses renovadas de adenovírus⁵.

Conclusões

A FC, enfermidade genética de caráter autossômico recessivo, até há pouco tempo apresentava elevado risco de vida nos primeiros anos de existência de um indivíduo afetado por essa doença. Atualmente, a partir dos vastos conhecimentos adquiridos ao longo dos anos no que diz respeito às alterações genéticas, a metodologia diagnóstica e as propostas terapêuticas modernas têm propiciado um prolongamento significativo da vida quando essas medidas são criteriosamente utilizadas.

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